BAĞIŞIKLIK, BESLENME ve YAŞAM TARZI RAPORU

yetersiz beslenme, bağışıklık sisteminin zayıflatmasına neden olmaktadır. Bağışıklık sisteminin zayıflaması sonucunda vücut hastalıklara karşı predispoze hale gelebilir. Bu bağlamda, optimum düzeyde aktif immün sistem için yeterli ve dengeli beslenmek elzemdir. Bağışıklık sisteminin op- timum düzeyde tutulabilmesi için beslenme alışkanlıklarımızı da kapsayan yaşam tarzımız önemli bir yere sahiptir. Bu rapor ile bu alanlarda güncel ve doğru bilgilerin derlenmesi ve kamuoyunun bilgi ve istifadesine sunulması hedeflenmiştir. Tüketilen ürünlerin fiyatının ve kaynak zenginliğinin bölgesel olarak değişim göstermesi, tüm bi- reylerin aynı düzeyde dengeli beslenmesinin önüne geçmektedir. İnsanlar zaman zaman pazarlama ve yanlış yönlendirme yöntemlerine maruz kalmaktadır. Böylelikle bireyler için hayati ve temel bir hak olan sağlıklı beslenme hakkının da insanların elinden alınması, beraberinde riskler getirmekte- dir. İnsan, hayvan ve çevre sağlığını ön planda tutan “Tek Sağlık Konsepti”nde gıda ve bağışıklık sistemi önemli bir yer tutmaktayken giderek artan dünya nüfusu ise sağlık ve beslenme konularına daha bütünsel bir yaklaşımı gerekli kılmaktadır. “Bağışıklık, Beslenme ve Yaşam Tarzı Raporu”nun hazırlanmasında katkı ve desteklerinden dolayı TÜBA–Gıda ve Beslenme Çalışma Grubu üyelerine, rapora yazıları ile katkı sağlayan bilim insan- larına ve çalışanlarına teşekkür ediyor, raporun ülkemiz bilim ve sağlık camiası ile milletimizin sağlığı için yararlı olmasını diliyorum. Prof. Dr. Muzaffer ŞEKER TÜBA Başkanı 9 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU SUNUŞ Türkiye Bilimler Akademisi (TÜBA) Gıda ve Beslenme Çalışma Grubunun katkıları ile toplumun sağlık ve beslenme konuları hakkında en doğru ve bilimsel bilgiye ulaşması konusunda faaliyetlerini yürütmektedir. Bu bağlamda, bu Çalışma Grubu, global bir pandemi olan COVID-19 nedeniyle daha da önem kazanan bağışıklık sistemi, beslenme ve yaşam tarzı arasındaki ilişkiyi bilimsel veriler ışığında, toplumu bilgilen- dirmek amacıyla, “BAĞIŞIKLIK, BESLENME ve YAŞAM TARZI RAPORU”nu, konun uzmanlarının katkıları ile kaleme almıştır. Raporda, bağışıklık sistemine genel bakış, makro ve mikro besin maddelerinin bağışıklık sistemi üzerine etkileri, fitokimyasallar, prebiyotik ve probiyotikler ile bağışıklık arasındaki iliş- kiler, beslenme modelleri, alkol ve tütün kullanımı, uyku, egzersiz, psikolojik stres ve çevresel faktörlerin bağışıklık sistemi ile bağlantıları konuları bilimsel bir çerçevede detaylı olarak derlenmiştir. Dengeli beslenme, vücudun gereksinimlerini karşılayan besin maddelerinin uygun oranlarda alımı ola- rak tanımlanabilir. Tek Tıp Konsepti çerçevesinde, düzenli fiziksel aktivite ile birlikte yeterli ve denge- li besin madde tüketimi sağlığımızın korunması açısından vazgeçilmezdir. Dengeli ve yeterli beslenme, enfeksiyonlara ve kronik hastalıklara karşı, etkili ve uygun şekilde dengelenmiş bir bağışıklık tepkisinin geliştirilmesinde önemli bir rol oynar. Yeterli ve dengeli beslenmeye bağlı olarak, bağışıklık sistemi hüc- relerinin gelişimi, devamlılığı, optimal işleyişi değişmektedir. Dolayısıyla yetersiz beslenme bağışıklığın azalmasına, hastalığa yatkınlığın artmasına, fiziksel ve zihinsel gelişimin aksamasına yol açabilir. Güç- lü bir bağışıklık sistemi için ihtiyaç duyulan enerji, öncelikli olarak diyetten sağlanırken, diyet kaynak- ları yetersiz kaldığında ise vücut depoları gibi endojen kaynaklar da kullanılabilmektedir. Protein-enerji malnütrisyonu, yangısal hücrelerin faaliyetlerini arttırarak bağışıklığın yetersiz bir hale gelmesine neden olabilir. Yeterli ve kaliteli protein tüketimi antioksidan savunma sistemi ve bağışıklık üzerine yararlı etki- ler gösterebilmektedir. Yapılan çalışmalar yalnızca toplam protein alımının değil, diyetteki spesifik amino asitlerin (glutamin, glutamat, arginin, metiyonin, sistein ve treonin gibi) bağışıklığı optimize etmek için gerekli olduğunu ortaya koymuşlardır. Vitaminler ve mineraller gibi temel mikro besinler de, bağışıklık sistemimizin işlevsel bütünlüğü ve duyarlılığı için önemli bir rol oynar. Vitamin A, piridoksin, kobalamin, folat, C, D ve E gibi vitaminler ile Zn, Cu, Se ve Fe gibi mineraller bağışıklık sistemini desteklemek için çok önemli fonksiyonlara sahiptirler. Bu nedenle mikro besinlerin takviyesi, bağışıklığı artırarak vücudun doğal savunma sistemini destekleyebilir ve gizli açlık durumunu ortadan kaldırabilir. Beslenme durumu ve besin tüketim şekilleri (aldığı besinler, besin ögeleri ve besleyici olmayan biyoaktif bileşenler), sinir ve endokrin sistem gibi diğer fizyolojik sistemler ile doku onarımı, metabolizmanın düzenlenmesi, termore- gülasyon, uyku, vücudun genel yorgunluğu ve ruh sağlığı gibi süreçleri de etkileyerek kronik hastalıklara yakalanma riski üzerinde de etkili olmaktadır. Bağışıklık sistemi hücreleri ve mediatörler protein, yağ ve karbonhidrat yapısında olup, vitamin ve mineraller aracılığı ile etkinlik gösterirler. Yetersiz beslenmenin yanı sıra aşırı gıda tüketimi sonucunda artan vücut yağ içeriği de sistemik yangısal reaksiyonların şiddetini arttırarak bağışıklık sisteminin zayıf hale gelmesine neden olabilir. Sonuç olarak yetersiz beslenme immun sistemin baskılanmasına neden olarak enfeksiyonlara karşı duyarlılığı arttırırken, aşırı beslenme ve obezite ise yangısal hastalıklara karşı duyarlılığı tetikleyebilmektedir. Gelişmiş ülkeler dâhil tüm dünyada, yaşam tarzıyla ilgili hastalıklar ciddi bir sorun haline gelmiştir. Epidemiyolojik ve klinik çalışmalar, diyetin ya- şam tarzıyla ilgili hastalıklara duyarlılığı etkileyen ana faktörlerden biri olduğunu göstermektedir. Yaşam tarzı ve bununla ilişkili olarak beslenme alışkanlıkları bağışıklığın oluşması ve devamlılığında önemlidir. Günümüzde bazı besin ögelerinin alımı ile hastalık risklerinin azaltılmasına yönelik beslenme modelleri geliştirilmektedir. Birleşmiş Milletler Sürdürülebilir Kalkınma Hedefleri-2030 ilkeleri doğrultusunda, sağ- lıklı yaşam için, besinlerin üretim- tüketim stratejileri ve uygulanacak diyet çeşitliliğinin belirlenmesine ilişkin çalışmalar yapılmaktadır. Raporun düzenlenmesinde öncülük eden ve katkılarını esirgemeyen Sayın Başkanımıza, TÜBA-Gıda ve Beslenme Grubu üyelerine, rapora katkı sağlayan bilim insanlarına ve TÜBA çalışanlarına teşekkür ederim. “BAĞIŞIKLIK, BESLENME ve YAŞAM TARZI RAPORU”nun halkımızın sağlığı ve beslenme alanında faydalı olacağını düşünüyor, hayırlı olmasını diliyorum. Prof. Dr. Kazım ŞAHİN TÜBA Asli Üyesi TÜBA-Gıda ve Beslenme Çalışma Grubu Yürütücüsü Prof. Dr. Resul KARAKUŞ Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı rkarakus@gazi.edu.tr, resul_karakus@yahoo.com - 1 - Bağışıklık Sistemine Genel Bakış 13 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU Bağışıklık Sistemine Genel Bakış GİRİŞ Bağışıklık (immünite) sistemi (immün sistem) çeşitli hücreler, organlar ve dokulardan oluşan kompleks bir sistemdir. Bağışıklık sisteminin dengeli bir biçimde çalışabilmesi diğer sistemlerin de eksiksiz ve dengeli çalışıyor olmasına bağlıdır. Bu sistemin bazı ögeleri fetal hayatta gelişmeye başlar ve doğumla birlikte gelişimini özellikle ilk birkaç yıl içinde ivmesi oldukça yüksek bir biçimde kısmen sürdürür. Bu kompleks sistem doğal ve edinsel bağışıklık olmak üzere temel iki kategoride incelenir. Doğal bağışıklık (non-spesifik, doğumsal, innate, içkin) doğum anında görece hazır olan, ilerleyen zamanda kısmen gelişen bir alandır. Edinsel bağışıklık (kazanılmış, spesifik, adaptif) ise öz’e (“self”) yabancı (“non-self”) antijenler ile temas sonrası belirli bir noktada devreye giren ve çok özel hücreler, mekanizmalar tarafından yönetilen bir alandır. Tarihsel bir diğer kategorizasyon “hümoral” ve “hücresel” bağışıklık olarak yapılmıştır. “Hümoral bağışıklık” kökenleri 19. yüzyıla dayanan, ilk etapta düşünsel düzeyde ortaya atılan, bir kaç on yıl sonra deneysel olarak kanıtlanmış bir kategoridir. “Hücresel bağışıklık” 1960’lı yıllar ile birlikte kanıtlanmış olan bir kategorizasyondur ve bağışıklığın hücreler ile de aktarılabileceğini anlatır (1). Bugün artık gerek doğal gerek edinsel bağışıklığın, gerek hümoral gerek hücresel bağışıklığın sınırlarının tam olarak nerede oluştuğunu nerede bittiğini belirlemek, iddia etmek güçtür. Bunlar çok büyük ölçüde iç-içe geçmiş süreçler, kategorilerdir ve bir bağışıklık yanıtının oluşumunda işbirliği halinde çalışmak durumundadırlar. Doğal ve edinsel bağışıklığın genel özellikleri Doğal bağışıklık filogenetik olarak çok daha yaşlı bir sistemdir. Fiziksel ve kimyasal bariyerler (cilt, mukus, epitel, antimikrobiyal peptitler), çeşitli hücresel ve çözünür komponentlerden oluşur (2). Doğal bağışıklığı oluşturan ögeler çevrelerinde bulunan maddeleri tanıyabilecek reseptörlere sahiptirler. Bu reseptörlere patern (motif) tanıma reseptörleri (PRR, “Pattern recognition receptor”) denir. PRR’lerin ilk tanımlandığı biçimi patojenlerde olduğu için mikrobiyal birçok patern “patojenle assosiye (ilişkili) moleküler patern” (PAMP) olarak tanımlanmıştır. Zamanla PRR’lerin öz proteinlere karşı da reaksiyon verebildiği gözlenmiştir. Hücresel stres ve/veya hücresel hasar durumlarında ortaya çıkan ve “tehlike/ hasar assosiye moleküler paternler” (DAMP, danger/damage associated molecular pattern) olarak adlandırılan öz yapılara ait paternler de doğal bağışıklık yanıtlarının bir tür tetikleyicisidir. Isı şok proteinleri ve bazı nükleer proteinler DAMP örnekleri olarak verilebilir (3,4). Doğal yanıtlar, adaptif yanıtların tetiklenmesini ve yanıtın yönlendirilmesini sağlar. Bu köprü görevini gören iki temel öge vardır: MHC (insandaki karşılığı HLA) sınıf II ile ilişkili olarak antijen sunumu yapabilen (antijen sunucu) hücreler (özellikle dendritik hücreler, DC) ve sitokin adı verilen bir grup çözünür molekül (5). Edinsel bağışıklığın temel aktörü ise lenfosit grubu hücrelerdir. Edinsel bağışıklık yanıtları sekonder lenfoid bölgelerde tetiklenir ve aktive olup efektör fonksiyon kazanan lenfositler periferik dokulara geçme potansiyeli edinirler. Edinsel bağışıklık oldukça spesifiktir ve T ve B-lenfositlerin reseptör çeşitliliği açısından çok zengin bir repertuar sergiler. Edinsel bağışıklığın en öne çıkan özelliği ise bellek fonksiyonuna sahip olmasıdır. Bu sayede tekrarlayan maruziyette çok daha hızlı ve büyük çapta bir bağışıklık yanıtı ortaya çıkabilir. T-lenfositler üzerinden gelişen bağışıklık “hücresel”, B-lenfositler ve bunların ürünlerinin merkezde olduğu yanıtlar da “hümoral” olarak özetlenebilir. Hücresel bağışıklık etkeni, konağı (hücre) ile birlikte ortadan kaldırarak (infekte hücrelerin ortadan kaldırılması ve makrofajların aktivasyonu gibi), hümoral bağışıklık yanıtlar ise antikor üzerinden yürüyen mekanizmalarla etkeni ortadan kaldırarak homeostaza dönüşü sağlarlar. 14 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU Doğal bağışıklığın temel ögeleri 1-Antimikrobiyal etkili protein ve peptitler (AMP): Defensinler çok çeşitli mikroorganizmaya karşı etkili moleküllerdir. Fagositik (nötrofil) ve sekretuar (sitotoksik T-lenfosit) hücrelerin granül içeriğinde de bulunan defensinler amfipatik moleküllerdir ve hedef hücredeki lipit tabakalar ile kolaylıkla etkileşip hedefte bir ozmotik imbalansa yol açarak hedefin ortadan kaldırılmasını sağlar (6-8). Katelisidinler epitel hücreleri, monosit-makrofaj ve nötrofillerin sekonder granüllerinde yoğun olarak bulunur. Genetik olarak artmış katelisidin aktivitesine sahip bireylerde rosacea gibi patolojilerden de sorumlu tutulmaktadırlar (9,10). Histatinler insan tükürük bezlerinde yapısal olarak sentezlenmektedir ve LPS’yi nötralize edici kapasitelerinin yanı sıra hedef mikroorganizmada ATP kaçışına neden olarak hedefin ortadan kaldırılmasına katkı sağlarlar (11,12). Keratinositler ve kıl folikülleri tarafından yapısal olarak sentezlenen bir diğer AMP S100 ailesi üyelerinden psöriasindir. Çinko sekestrasyonu yaparak antimikrobiyal etki (özellikle E.coli-sidal) gösterir ve defensin sentezini artırır; aşırı sentez ve sekresyonu çeşitli epidermal hiperproliferatif hastalıkların etyolojisinde sorumlu tutulmaktadır (9,13,14). Dermsidin ter bezlerinde eksprese ve bakteriler ve çeşitli mantarlara karşı etkili, geniş bir pH aralığı ve yüksek tuz konsantrasyonlarında da işlev görebilen bir AMP’dir (15). Kemokinler ise temelde kemoatraktan özellikte moleküllerdir ancak son yıllarda belirli konsantrasyonlarda AMP etkileri de gözlenmiştir. Özellikle CXCL6, CXCL9 ve CXCL10’un AMP özellikleri söz konusudur (16,17) 2-PRR’ler ve paternin tanınması: PRR’ler hücre ilişkili ve çözünür formda olabilirler. Hücre ilişkili olanlar genelde tanıma tepkisi ile sitoplazmaya/nükleusa bir sinyal iletimini tetiklerken, çözünür olanlar reaksiyona girdikleri paternler için opsonizan gibi davranabilirler (18). Toll-benzeri resptörler (TLR) doğada yaygın olarak korunmuş bir molekül grubudur ve farklı dimerik formlar ile her türlü mikroorganizma türüne ait paternler ile reaksiyon oluşturabilirler. TLR üzerinden yürüyen sinyaller genelde inflamatuar mediyatör ve yolakların tetiklenmesi ile sonuçlanır (18,19). Nod-benzeri reseptörler (NLR) ise sitoplazmik yerleşimlidir ve mikrobiyal paternlerin yanı sıra örneğin aşılarda adjuvan olarak kullanılan alüminyum tuzları veya asbest, silika, ürat kristalleri gibi inorganik maddelere karşı da reaksiyon geliştirilmesini sağlarlar (19,20). Sitozolik yerleşimli çeşitli başka reseptörler de (cGAS, DAI, IFI16) mikrobiyal dsDNA ile aktive olabilirler ve özellikle anti-viral etkinliğe sahip Tip I İnterferon (IFN)’ların sentezini tetiklerler. IFN sentezine götüren yolaklardan bazıları hücrede otofaji denilen olguyu da tetikleyebilir. Otofaji, hücrenin kendi organellerini bir endozom içine alarak bunları degrade etmesidir; bu sırada sitozolik mikroorganizmalar da ortadan kaldırılmış olur (4,21,22). NLR gibi belirli PRR’ler üzerinden yürüyen sinyallerin kümülatif etkisi ile sitoplazmada homeostazda bulunmayan çeşitli yapılar oluşabilmektedir. İnflamazomlar çok önemli inflamatuar etkileri olan IL- 1β ve IL-18’in aktif forma dönüşmelerini sağlayan oluşumlardır ve normal koşullarda saptanamazlar. Bu sitokinlerin çok önemli etkileri olduğundan inflamazom hemen tek birkaç uyarı ile değil, çok daha kontrollü ve belirli uyarıların biraraya gelmesi ile oluşur. İnflamazomlar stres altındak veya hasarlı hücreyi piroptoz denilen ve inflamatuar nitelikte bir apoptoz olan hücre ölümüne de yönlendirebilir (20,23-26). Çözünür PRR’ler plazmada ve mukozal yüzeyler gibi alanlarda da bulunurlar. Bu tür PRR’ler içinde pentraksinler, kollektinler ve fikolinler yer alır. Bu PRR’lerin bazıları bakteriyel duvar komponentlerine, apoptotik hücrelerin veya bakteriyel membran yapılarında bulunan fosfolipit moleküllerin uç gruplarına, serbest histonlara ve C1q’ya bağlanabilir. C1q ile etkileşim kompleman sistemini aktive edebilirler (27,28). 3-“Innate”-benzeri hücreler: Cilt ve mukoza hücreleri arasında T- ve B-lenfositlerden çok farklı özel lenfosit grupları da bulunur. İntraepitelyal/epidermal γδT-lenfositler mikrobiyal invazyona karşı sınırlı bir epitop tanıma özelliği sergiler ve buralarda konumlanarak öncü hücreler olarak görev yaparlar. Mikrobiyal HSP’leri, nükleotidler ve diğer fosfolipit yapıları tanıyabilirler. NK-T hücreleri (invaryant NK-T) epitel arasında bulunabilen ve yine sınırlı çeşitlikte epitop tanıma özelliğ olan bir diğer lenfosit grubudur. NK-T’ler periferik lenfoid organlarda da bulunabilirler ve belirli glikolipit antijenleri tanıma özellikleri vardır. MAIT (“Mucosa-associated invariant T)” hücreleri de doğal bağışıklık unsurları arasındadır. Çeşitli mikrobiyal komponentleri tanıyabilirler ve insan karaciğerinde 15 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU T-lenfositler içindeki oranları yaklaşık %50’yi bulabilmektedir. Yakın zamanda MHC sınıf I-b ile antijen sunumu üzerinden aktive olabilen ve ciltte regülatuar ve doku onarımı fenotipi sergileyen bir CD8+ T hücre de tanımlanmıştır (29-32). Plevra, periton gibi vücut boşluklarında bulunan özel bir B-lenfosit grubu da bulunur. Bunlara B-1 B-lenfosit adı verilir ve genelde “doğal antikor” olarak adlandırılan ve IgM izotipinde olan antikorları spontan sentez ve sekrete ederler. Bu antikorlar özellikle intestinal lümende bulunan bakteri komponentlerine spesifite gösterirler (33,34). 4-Lenfositler dışındaki hücreler: Mikroorganizmlar tüm bariyerleri geçip doku aralığına veya dolaşıma ulaştıklarında bunları ortadan kaldırabilecek çeşitli fagositik ve nonfagositik hücreler söz konusudur. Mikroorganizmalar, bunların komponentleri ve artıkları fagositer hücreler tarafından alınır ve lizozomal enzimler aracılığı ile temal yapıtaşlarına yıkılır veya antijenik peptit sunum yolakları tetiklenir (35,36). Dolaşımdaki monositler ve farklı dokularda farklı adlandırılan makrofajlar (karaciğerde Kuppffer, beyinde mikroglia, kemikte osteoklast gibi) “mononükleer-fagositik sistem”i oluştururlar. Makrofajlar, monositlerin dokulara geçmesi ile bu hücrelerden farklılaşırlar ve potent bir fagositoz kapasitesi ve yüksek lizozomal enzim kapasiteleri mevcuttur. Monosit-makrofajlar yüzeylerinde çok sayıda ve çeşitli PRR bulundururlar; PRR’lerin yanı sıra antikorlar ve kompleman proteinleri için de çeşitli reseptörleri eksprese ederler (35-38). Nötrofiller dolaşımda sayıca en çok bulunan lökosit grubudur ve inflamasyona bağlı olarak hızla doku aralıklarına göç edebilir. Mikroorganizmalara karşı moleküler oksijene bağımlı ve bağımsız çok etkili moleküllere sahiptirler (39,40). 5-Antijen sunucu hücre (ASH)’ler: Doğal bağışıklık yanıtları sırasında antijen veya bunu taşıyan yabancı ögeyi fagosite edip, ilgili peptidlerini MHC sınıf II molekülleri aracılığı ile yüzeyinde sunan hücrelerdir; bu biçimde sunulan antijenler CD4+T-lenfositler tarafından tanınır. ASH’lerin majör örnekleri dendritik hücre (DC) ve makrofajlardır. Konvansiyonel DC’lerin prototipik örneği ciltteki Langerhans hücreleridir. Yabancı bir ögenin PRR’ler üzerinden tanınıp, fagosite edilmesiyle inflamatuar mediyatörlerin de etkisi altında DC’ler bölgesel lenf nodlarına göç ederler (41-43). Bu göç süreci DC’nin matürasyon sürecini de barındırır; matürasyon sırasında gerçekleşen değişiklikler temelde bölgesel lenf noduna göçün gerçekleşmesi ve sunulan peptide özgü naive (henüz spesifik antijeni ile karşılaşmamış) T-lenfositin, sunulan peptit ile reaksiyona girme olasılığının artırılması biçimindedir. Antijenik peptit spesifik naive T-lenfosit tarafından tanınıp lenfosit aktive olduğunda DC apoptoza uğrar. DC’nin yabancı antijen ile reaksiyonu ve uygun koşullar altında göçü sırasında gerçekleşen önemli olgulardan biri de fagosite edilen yapının yıkımı, degradasyonudur; bu süreç sonucunda antijenik yapının peptitleri MHC molekülleri ile sunulabilir hale gelir (41, 44-46). 6-Antijen işlenmesi ve MHC ile sunumu: Antijen yapıtaşlarına degrade edilerek peptit kısımları MHC ile hücre yüzeyinde sunulur. Tüm çekirdekli matür hücreler MHC sınıf I eksprese ederken, MHC sınıf II ekspresyonu ancak immün hücrelerde gözlenir. İmmün olmayan belirli hücreler de özellikle IFNγ etkisi altında MHC sınıf II eksprese edebilirler (47,48). Yabancı peptidler kabaca bir iş bölümü çerçevesinde sunulurlar: hücre içi mikroorganizma peptidleri MHC sınıf I ile CD8+T-lenfositlere, hücre dışı olanlar ise MHC sınıf II ile CD4+T-lenfositlere sunulur. DC’ler apoptotik hücre ve parçalarını da fagosite edebilir ve bunları “çapraz sunum” denilen olgu ile sunarlar. Naive lenfositler bir antijenik peptidi ancak ve ancak MHC ile ilişkili ise tanıyabilirler; bu duruma MHC kısıtlılığı da denir (49-51). Antijen işlenmesinde MHC I ve II’ye göre bazı farklar söz konusudur. Hücre dışından fagosite edilen bir yapı, endozom içinde degrade edilir ve MHC sınıf II için uygun büyüklükte peptit yapılar oluşur. Yeni sentezlenen MHC sınıf II molekülleri bu endozomal yapılarla füzyona uğrar ve MHC sınıf II’nin peptidi bağlama bölgesine uygun peptitler yüklenir ve oluşan MHC:peptit kompleksi hücre yüzeyinde sunulabilir (52-56). Sitoplazmada bulunan proteinler (örneğin hücre içi bir mikroorganizma) degrade edilerek MHC sınıf I ile ilişkili olarak hücre yüzeyinde sunulurlar. Proteazom adı verilen yapılar bu proteinleri MHC sınıf I tarafından bağlanabilecek uygun büyüklükte peptit yapılarına degrade eder ve oluşan peptitler özel transport proteinleri üzerinden endoplazmik retikuluma (ER) alınır. ER’da yeni sentezlenmiş olan MHC sınıf I moleküllerinin peptit bağlama oluklarına, sitoplazmadan gelen bu peptitler yüklenir ve bu biçimde oluşan kompleks hücre membranına taşınarak sunum gerçekleştirilir (57-64). 16 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU Edinsel bağışıklığın temel ögeleri Edinsel bağışıklık yanıtı doğal bağışıklık yanıtları üzerine kurulur. Gelişen edinsel bağışıklık yanıtı, tetikleyici yabancı antijen ve bunun kaynağı ortadan kaldırıldıktan sonra bazal duruma, homeostaza dönüş gerçekleşir. Edinsel bağışıklığın en önemli efektör hücreleri T ve B-lenfositlerdir. Bu yanıtlar sekonder lenfoid doku veya organlarda gelişebilir. T-lenfositler “hücresel” bağışıklığı, B-lenfositler de “hümoral” bağışıklığı yürütür. Hücresel bağışıklığın hedefinde, kendisinin uyarılmasına neden olan antijeni barındıran, eksprese eden hücreler ve/veya bu antijenin kaynağını fagosite etmiş hücreler vardır. Hümoral bağışıklık 19. Yüzyıl sonlarında ilk etapta hipotetik olarak ortaya atılmıştır. Latince “humor, humori” (sıvı, sıvılarla ilgili anlamına gelmektedir; salgı, salgısal değil) kavramına dayanır ve “vücut sıvıları” (antikorları içeren vücut sıvıları) ile aktarılabilen bir bağışıklığı anlatmak için kullanılmıştır. Hümoral bağışıklık temelde B-lenfositlerin sentezlediği antikorların bir fonksiyonu olarak oluşur ve antikorlar efektör fonksiyonlarını hücre dışı antijen ve bu antijenin kaynağına karşı yürütürler. Gerek T gerekse B-lenfosit aktivasyonu ve izleyen aşamalarında ortak biçimde adlandırılan belirli fazlar vardır. ASH’nin sunduğu antijenik yapıyı tanıyan spesifik lenfosit ilk etapta minimal proliferasyona uğrar. Ardından ekspansiyon fazı gelir ve tetikleyici etmen azaldıkça kontraksiyon fazı gelişir ve bağışıklık yanıtı nihayetinde bellek lenfositleri bırakarak sönümlenir (65-67). 1-Hücresel Bağışıklık Naive lenfositler sürekli sekonder lenfoid organlar arasında resirkülasyona uğrarlar. Naive durumda yüzeylerinde eksprese ettikleri kemokin reseptörleri bu trafiği bu biçimde düzenleyici faktördür. DC de fagosite ettiği antijeni afferent lenfatiklerle bölgesel lenf noduna taşır ve lenf nodunda parakortikal bölgeye yerleşir; bu göç sırasında antijenik yapı degrade edilir ve MHC ile sunum oluşturulur (44,46,65). Sunulan antijene spesifik olan hücre, tüm lenfositler arasında teorik olarak çok düşük bir oranda bulunur (~1:107). Gerek lenf nodunda gerekse DC’nin yüzeyinde naive lenfositin sunulan antijen ile temas edebilme olasılığını artıran bir dizi değişiklik gözlenir. Naive lenfosit de bölgesel lenf noduna giriş yaptıktan sonra parakortikal bölgelere yerleşir. Sunulan peptit ile T-lenfositin reseptörü (TCR) ilk etapta minimal temas eder. Bu temas bir reaksiyon için gerekli değişiklik oluşturmuyor ise lenfosit uzaklaşır, oluşturuyor ise (spesifik tanıma olduğu anlamına gelir) T-lenfositte aktivasyon için gerekli değişiklikler tetiklenir (66-69). T-lenfositin aktivasyonu için TCR’nin sunulan antijeni tanıması yetmez; kostimulatuar olarak gruplandırılan belirli moleküller (CD28) üzerinden ikinci bir sinyal de gereklidir. Kostimulatuarlar üzerinden de sinyaller alındığında T-lenfositte IL-2 sentezi yoğun olarak indüklenir. Tüm bu süreçte IL-2 otokrin bir büyüme faktörü gibi çalışır (68,70,71). Aktivasyonu izleyen süreçte T-lenfosit efektör fonksiyonlar geliştirir ve bunlara efektör T-lenfositler denir. Bunlar periferik dokulara göç özelliği kazanırlar ve antijenik yapıları sekonder lenfoid organların dışında da tanıyabilirler. Naive CD4+T-lenfosit farklılaşma ile ile yardımcı T-lenfositlere (Th, T-helper), naive CD8+T-lenfosit de farklılaşma ile sitotoksik T-lenfositlere (CTL) dönüşürler. Th lenfositler IL-2’nin yanı sıra IFN-γ, IL-3, IL-4 ve GM-CSF gibi mediyatörleri de sentezlemeye başlarken, CTL’ler ise perforin ve granzim gibi sitotoksik proteinlerinin sentezini indükler (71,72). Bu farklılaşma aşamasına içkin bir süreç daha işler: lenfositlerin hemen mikro-çevresinde hangi sitokinlerin ağırlıklı olarak bulunmasına bağlı olarak Th’ye farklılaşmış bir hücre Th1 veya Th2’ye farklılaşır. IFNγ etkisi daha çok Th1’e doğru bir yönelim oluştururken, IL-4’ün daha etkin olması durumunda Th2’ye doğru bir yönelim gözlenir (70,73,74). Farklılaşma yalnızca efektör hücrelerin oluşmasını getirmez, aynı zamanda bellek lenfositler de oluşur. Bellek lenfositler santral (bunlar daha çok lenfoid dokularda kalır; proliferasyon gücü yüksek) bellek ve efektör (periferik dokulara geçerler; proliferasyon potansiyeli düşük ama efektör fonksiyon kapasitesi yüksektir) bellek olarak gruplandırılırlar (75-77). Th1 ve Th2 efektör fonksiyonlarını periferde ve diğer hücreler üzerinde oluşturdukları etki ile gösterirler. Th1 lenfositler yoğun olarak IFNγ sekrete eder ve bu sitokinin makrofajlar üzerinde ciddi aktive edici etkisi vardır; fagosite edilmiş mikroorganizmalar bu biçimde daha etkin olarak ortadan kaldırılır. Makrofajdaki bu süreç “klasik makrofaj aktivasyonu” olarak adlandırılır (77-81). Th2 lenfositler ise önemli bir efektör etkisini B-lenfositler üzerinde gösterir: sekrete ettikleri IL-4, IL- 5, IL-13 ve diğer mediyatörler üzerinden B-lenfositlerin daha nötralizan antikor sentezini destekler 17 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU (82-83). CTL’lerin efektör fonksiyonu, kendi aktivasyonuna yol açan yabancı antijeni eksprese eden hücreleri ortadan kaldırarak yerine getirir. CTL granüllerinde bulunan perforin, granzim ve granülizin gibi hedef hücrede apoptozu indükleyen proteinler hedef hücre membranına aktarılır; CTL’ler çok kısa sürede, çok sayıda hedef haline gelmiş hücreyi tanıyabilir ve bunlarda apoptozu tetikleyebilir (80,84-86). Bağışıklık yanıtına neden olan antijen, etken vb yanıtın kendisi ile ortadan kaldırıldıkça, T-lenfositlerin proliferasyonu için gereksinim ortadan kalkmış olur. Uyarından yoksun kalan T-lenfositler yüzeylerinde CTLA-4 eksprese etmeye başlarlar. CTLA-4, aktivasyonda görevli olan CD28 ile aynı ligandlarla etkileşir, bu ligandlara afinitesi çok daha yüksektir ama fonksiyon olarak tam karşıt çalışır: CTLA-4 üzerinden hücreye aktarılan sinyaller hücrede apoptozu tetikler. Böylelikle bağışıklık yanıtı sırasıda prolifere olmuş T-lenfositlerin yaklaşık %95’i tekrar ortadan kaldırılmış olur. (84,87,88). 2-Hümoral Bağışıklık 19. yüzyıl sonlarında infeksiyöz hastalıklara bağlı ölümler bilim insanlarını mikroorganizmaları hayvanlara vererek, elde edilen serumları insanları tedavi amaçlı kullanmasına götürmüştür. Bu uygulamanın altında yatan düşünce ise “bağışıklığın aktarılarılabilir olduğuna” dayanmaktaydı (89). Bir üst bölümde hücresel bağışıklık için anlatılmış olan aktivasyon aşamaları (aktivasyon, klonal ekspansiyon, farklılaşma, efektör fonksiyonlar, kontraksiyon) hümoral bağışıklığın temel aktörü olan B-lenfositler için de geçerlidir. Bir infeksiyon durumunda sekonder lenfoid organlara gelen lenfatik sıvı serbest formda birçok antijen ve mikroorganizmaya dair çeşitli fragmanlar barındırabilir. Bir lenf nodunda folikül olarak adlandırılan bölgeler naive B-lenfositlerin yoğun olarak bulunduğu, resirküle olup tekrar geldikleri bölgelerdir. Burada foliküler DC (FDC) adı verilen özel bir DC de bulunur. B-lenfositler, T-lenfositlerin aksine, antijenik yapıların serbest formlarını tanıyabilir, bunlara karşı yanıt verebilir. Serbest formdaki bir antijenik yapı B-lenfositin yüzeyinde eksprese ettiği membran immünoglobulini (mIg) ile tanındığında antijenik yapı B-lenfositin aktivasyonu sağlayabilir; bu tür antijenler genellikle repetetif epitop barındırırlar ve bunlara T-bağımsız antijen denir; bu biçimde gelişen bağışıklıkta oluşan antikor izotipi genellike afinitesi düşük IgM izotipidir ve bellek B-lenfosit oluşumu gözlenmez veya çok sınırlı oluşabilir (90). Repetetif epitop barındırmayan protein antijenler B-lenfosit aktivasyonu için T-yardımına gerek duyarlar. Bu tür antijenik yapılar mIg ile tanınabilir ama tanıma B-lenfosit aktivasyonu için gerekli eşik sinyali sağlayamaz. Bu tür antijenlerin bir B-lenfosit aktivasyonuna neden olabilmeleri için T-lenfositlerin ilgili B-lenfositleri ile etkileşmeleri (T-lenfositin “yardımı” gereklidir) gerekmektedir. Bu etkileşim T ve B-lenfositlerin doğrudan teması ve/veya T-lenfositin sekrete ettiği sitokinlerin B-lenfosite etkisi ile olur (91,92). T-lenfositlerin bir grubunun “yardımcı T-lenfosit” olarak adlandırılmasının arkasında yatan durum bu deneylerden/çıkarsamalardan kaynaklıdır. Naive B-lenfositler resirkülasyonları sırasında folikülleri antijenik yapılar açısından tararlar. Eksprese ettikleri mIg ile spesifik antijen teması gerçekleştiğinde ilgili B-lenfosit klonunda öncelikle anti- apototik yolaklar aktive olur. Yüzeyinde T-lenfositler ile temasta rol alacak çeşitli moleküllerin, IL-2 ve IL-4 gibi sitokinlerin reseptörlerinin ve bazı kemokin ligand reseptörlerinin ekspresyonu artar. Bu aşamada B-lenfosit klonu minimal bir proliferasyona uğrar ve çok düşük miktarda antikor sentezler. Bu aşamada ikili bir trafik gözlenir: T-lenfositteki değişiklikler T-lenfositin foliküllere (B-lenfosit alanları), aktive olmaya çalışan B-lenfositin de T-bölgelerine doğru hareketi gerçekleşir ve bu iki hücre T-B ara yüzü denilen bir bölgede temas ederler. Bu süreçte görev alan T-lenfositlere foliküler T-lenfosit (Tf) de denmektedir. T-lenfositten “yardım” alan B-lenfosit tekrar foliküllere dönerek burada germinal reaksiyon adı verilen bir seri reaksiyon dizisini başlatır. Bu reaksiyon ile ilgili klon ciddi oranda ekspanse olur, izotip dönüşümü, afinite matürasyonu ve bellek B-lenfositlere farklılaşma bu reaksiyon sayesinde mümkün olur (82,93). Hümoral bağışıklığın efektör hücresi B-lenfositler, efektör molekülleri antikorlardır. Antikorlar hücre dışı mikroorganizmalar ve bunların toksin ve muhtelif diğer ürünlerini hedefler. Aynı biçimde 18 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU vürusların veya hücre içi bakterilerin hücre dışı fazlarında da etkindir. Antikorlar nötralizan nitelikte olabilir; bu durumda antikorun bağlanması ile hedefin etkinliği ortadan kaldırılmış olur. Opsonizasyon bir diğer önemli antikor fonksiyonudur; mikroorganizma ve bunların ürünleri opsonize edilerek fagositoz için yönlendirilirler. Antikor ile yoğun biçimde opsonize olmuş infekte bir hücreye veya bir mikroorganizmaya NK hücreleri eksprese ettikleri antikor sabit bölgesini bağlayan Fc-reseptörleri ile bağlanarak “antikor-bağımlı hücresel sitotoksisite” denilen mekanizma ile hedefi ortadan kaldırırlar. Antikorlar kompleman sistem aktivasyonu üzerinden de ilgili hedefin lizisini veya fagositozunu kolaylaştırırlar. Kompleman sisteminin aktivasyonu da genel olarak inflamatuar süreçleri artırır. Kaynaklar 1. Silverstein AM. Cellular versus humoral immunology: a century-long dispute. Nat Immunol 2003;4(5):425-8. 2. Litman GW, Cannon JP, Dishaw LJ. Reconstructing immune phylogeny: new perspectives. Nat Rev Immunol 2005;5(11):866-79. 3. Wiersinga WJ, Leopold SJ, Cranendonk DR, van der Poll T. Host innate immune responses to sepsis. Virulence 2014;5(1):36-44. 4. Tang D, Kang R, Coyne CB, Zeh HJ, Lotze MT. PAMPs and DAMPs: signal 0s that spur autophagy and immunity. Immunol Rev 2012;249(1):158-75. 5. Riera Romo M, Pérez-Martínez D, Castillo Ferrer C. Innate immunity in vertebrates: an overview. Immunology 2016;148(2):125-39. 6. Sankaran-Walters S, Hart R, Dills C. Guardians of the gut: enteric defensins. Front Microbiol 2017;8:647. 7. Pace BT, Lackner AA, Porter E, Pahar B. The role of defensins in HIV pathogenesis. Mediators Inflamm 2017;2017:5186904. 8. Kim JM. Antimicrobial proteins in intestine and inflammatory bowel diseases. Intest Res 2014;12(1):20-33. 9. Brandwein M, Bentwich Z, Steinberg D. Endogenous antimicrobial peptide expression in response to bacterial epidermal colonization. Front Immunol 2017;8:1637. 10. Melnik BC. Rosacea: the blessing of the celts - An Approach to Pathogenesis Through Translational Research. Acta Derm Venereol 2016;96(2):147-56. 11. Puri S, Edgerton M. How does it kill?: understanding the candidacidal mechanism of salivary histatin 5. Eukaryot Cell 2014;13(8):958-64. 12. Brand HS, Veerman EC. Saliva and wound healing. Chin J Dent Res 2013;16(1):7-12. 13. Zackular JP, Chazin WJ, Skaar EP. Nutritional immunity: S100 proteins at the host-pathogen interface. J Biol Chem 2015;290(31):18991-8. 14. Gläser R, Harder J, Lange H, Bartels J, Christophers E, Schröder JM. Antimicrobial psoriasin (S100A7) protects human skin from Escherichia coli infection. Nat Immunol 2005;6(1):57-64. 15. Schittek B. The multiple facets of dermcidin in cell survival and host defense. J Innate Immun 2012;4(4):349-60. 16. Linge HM, Collin M, Nordenfelt P, Mörgelin M, Malmsten M, Egesten A. The human CXC chemokine granulocyte chemotactic protein 2 (GCP-2)/CXCL6 possesses membrane-disrupting properties and is antibacterial. Antimicrob Agents Chemother 2008;52(7):2599-607. 17. Linge HM, Collin M, Giwercman A, Malm J, Bjartell A, Egesten A. The antibacterial chemokine MIG/CXCL9 is constitutively expressed in epithelial cells of the male urogenital tract and is present in seminal plasma. J Interferon Cytokine Res 2008;28(3):191-6. 18. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell 2006;124(4):783-801. 19. Kawai T, Akira S. The roles of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition. Int Immunol 2009;21(4):317-37. 20. Franchi L, Park JH, Shaw MH, Marina-Garcia N, Chen G, Kim YG, et al. Intracellular NOD-like receptors in innate immunity, infection and disease. Cell Microbiol 2008;10(1):1-8. 21. Unterholzner L. The interferon response to intracellular DNA: why so many receptors? Immunobiology 2013;218(11):1312-21. 22. Hornung V, Latz E. Intracellular DNA recognition. Nat Rev Immunol 2010;10(2):123-30. 23. Schroder K, Tschopp J. The inflammasomes. Cell 2010;140(6):821-32. 24. Broz P, Dixit VM. Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signalling. Nat Rev Immunol 2016;16(7):407- 20. 25. Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC. The pore-forming protein gasdermin D regulates interleukin-1 secretion from living macrophages. Immunity 2018;48(1):35-44.e6. 26. Pelka K, De Nardo D. Emerging concepts in innate immunity. Methods Mol Biol 2018;1714:1-18. 19 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU 27. Daigo K, Inforzato A, Barajon I, Garlanda C, Bottazzi B, Meri S, et al. Pentraxins in the activation and regulation of innate immunity. Immunol Rev 2016;274(1):202-17. 28. Howard M, Farrar CA, Sacks SH. Structural and functional diversity of collectins and ficolins and their relationship to disease. Semin Immunopathol 2018;40(1):75-85. 29. Godfrey DI, Uldrich AP, McCluskey J, Rossjohn J, Moody DB. The burgeoning family of unconventional T cells. Nat Immunol 2015;16(11):1114-23. 30. Van Kaer L, Wu L, Joyce S. Mechanisms and consequences of antigen presentation by CD1. Trends Immunol 2016;37(11):738- 54. 31. Wong EB, Ndung’u T, Kasprowicz VO. The role of mucosal-associated invariant T cells in infectious diseases. Immunology 2017;150(1):45-54. 32. Linehan JL, Harrison OJ, Han SJ, Byrd AL, Vujkovic-Cvijin I, Villarino AV, et al. Non-classical immunity controls microbiota impact on skin immunity and tissue repair. Cell 2018;172(4):784-796.e18. 33. Baumgarth N. B-1 cell heterogeneity and the regulation of natural and antigen-induced IgM production. Front Immunol 2016;7:324. 34. Holodick NE, Rothstein TL. B cells in the aging immune system: time to consider B-1 cells. Ann N Y Acad Sci 2015;1362:176- 87. 35. Rosales C, Uribe-Querol E. Phagocytosis: a fundamental process in immunity. Biomed Res Int 2017;2017:9042851. 36. Stuart LM, Ezekowitz RA. Phagocytosis: elegant complexity. Immunity 2005;22(5):539-50. 37. Chen Y, Zhang X. Pivotal regulators of tissue homeostasis and cancer: macrophages. Exp Hematol Oncol 2017;6:23. 38. Self-Fordham JB, Naqvi AR, Uttamani JR, Kulkarni V, Nares S. MicroRNA: dynamic regulators of macrophage polarization and plasticity. Front Immunol 2017;8:1062. 39. Odobasic D, Kitching AR, Holdsworth SR. Neutrophil-mediated regulation of innate and adaptive immunity: the role of myeloperoxidase. J Immunol Res 2016;2016:2349817. 40. Nauseef WM, Borregaard N. Neutrophils at work. Nat Immunol 2014;15(7):602-11. 41. Deckers J, Hammad H, Hoste E. Langerhans cells: sensing the environment in health and disease. Front Immunol 2018;9:93. 42. Benvenuti F. The dendritic cell synapse: a life dedicated to T cell activation. Front Immunol 2016;7:70. 43. Swiecki M, Colonna M. The multifaceted biology of plasmacytoid dendritic cells. Nat Rev Immunol 2015;15(8):471-85. 44. Lipscomb MF, Masten BJ. Dendritic cells: immune regulators in health and disease. Physiol Rev 2002;82(1):97-130. 45. West HC, Bennett CL. Redefining the role of Langerhans cells as immune regulators within the skin. Front Immunol 2018;8:1941. 46. Gardner A, Ruffell B. Dendritic cells and cancer immunity. Trends Immunol 2016;37(12):855-65. 47. Ramachandra L, Simmons D, Harding CV. MHC molecules and microbial antigen processing in phagosomes. Curr Opin Immunol 2009;21(1):98-104. 48. Hastings KT. GILT: Shaping the MHC Class II-restricted peptidome and CD4(+) T cell-mediated immunity. Front Immunol 2013;4:429. 49. Parham P. Putting a face to MHC restriction. J Immunol 2005;174(1):3-5. 50. Csencsits KL, Bishop DK. Contrasting alloreactive CD4+ and CD8+ T cells: there’s more to it than MHC restriction. Am J Transplant 2003;3(2):107-15. 51. Blander JM. The comings and goings of MHC class I molecules herald a new dawn in cross-presentation. Immunol Rev 2016;272(1):65-79. 52. Mantegazza AR, Magalhaes JG, Amigorena S, Marks MS. Presentation of phagocytosed antigens by MHC class I and II. Traffic 2013;14(2):135-52. 53. Kaufman J. Antigen processing and presentation: evolution from a bird’s eye view. Mol Immunol 2013;55(2):159-61. 54. Mohan JF, Unanue ER. A novel pathway of presentation by class II-MHC molecules involving peptides or denatured proteins important in autoimmunity. Mol Immunol 2013;55(2):166-8. 55. Eisenlohr LC. Alternative generation of MHC class II-restricted epitopes: not so exceptional? Mol Immunol 2013;55(2):169- 71. 56. ten Broeke T, Wubbolts R, Stoorvogel W. MHC class II antigen presentation by dendritic cells regulated through endosomal sorting. Cold Spring Harb Perspect Biol 2013;5(12):a016873. 57. Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P. Pathways of antigen processing. Annu Rev Immunol 2013;31:443-73. 58. Comber JD, Philip R. MHC class I antigen presentation and implications for developing a new generation of therapeutic vaccines. Ther Adv Vaccines 2014;2(3):77-89. 59. Kloetzel PM. The proteasome and MHC class I antigen processing. Biochim Biophys Acta 2004;1695(1-3):225-33. 60. Del Val M, Lázaro S, Ramos M, Antón LC. Are membrane proteins favored over cytosolic proteins in TAP-independent processing pathways? Mol Immunol 2013;55(2):117-9. 61. Raghavan M, Wijeyesakere SJ, Peters LR, Del Cid N. Calreticulin in the immune system: ins and outs. Trends Immunol 2013;34(1):13-21. 20 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU 62. Rock KL, Farfán-Arribas DJ, Colbert JD, Goldberg AL. Re-examining class-I presentation and the DRiP hypothesis. Trends Immunol 2014;35(4):144-52. 63. Tran TM, Colbert RA. Endoplasmic reticulum aminopeptidase 1 and rheumatic disease: functional variation. Curr Opin Rheumatol 2015;27(4):357-63. 64. Paulsson K, Wang P. Chaperones and folding of MHC class I molecules in the endoplasmic reticulum. Biochim Biophys Acta 2003;1641(1):1-12. 65. Grailer JJ, Kodera M, Steeber DA. L-selectin: role in regulating homeostasis and cutaneous inflammation. J Dermatol Sci 2009;56(3):141-7. 66. Rodríguez-Fernández JL, Riol-Blanco L, Delgado-Martín C, Escribano-Díaz C. The dendritic cell side of the immunological synapse: exploring terra incognita. Discov Med 2009;8(42):108-12. 67. Mirsky HP, Miller MJ, Linderman JJ, Kirschner DE. Systems biology approaches for understanding cellular mechanisms of immunity in lymph nodes during infection. J Theor Biol 2011;287:160-70. 68. Fu H, Ward EJ, Marelli-Berg FM. Mechanisms of T cell organotropism. Cell Mol Life Sci 2016;73(16):3009-33. 69. Takeda A, Sasaki N, Miyasaka M. The molecular cues regulating immune cell trafficking. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 2017;93(4):183-95. 70. Esensten JH, Helou YA, Chopra G, Weiss A, Bluestone JA. CD28 costimulation: from mechanism to therapy. Immunity 2016;44(5):973-88. 71. Boyman O, Kolios AG, Raeber ME. Modulation of T cell responses by IL-2 and IL-2 complexes. Clin Exp Rheumatol 2015;33(4 Suppl 92):S54-7. 72. Almeida L, Lochner M, Berod L, Sparwasser T. Metabolic pathways in T cell activation and lineage differentiation. Semin Immunol 2016;28(5):514-24. 73. Bono MR, Tejon G, Flores-Santibañez F, Fernandez D, Rosemblatt M, Sauma D. Retinoic acid as a modulator of T cell immunity. Nutrients 2016;8(6).pii: E349. 74. Nair MG, Herbert DR. Immune polarization by hookworms: taking cues from T helper type 2, type 2 innate lymphoid cells and alternatively activated macrophages. Immunology 2016;148(2):115-24. 75. Zhan Y, Carrington EM, Zhang Y, Heinzel S, Lew AM. Life and death of activated T cells: how are they different from naive T cells? Front Immunol 2017;8:1809. 76. Huang W, Chao NJ. Memory T cells: a helpful guard for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation without causing graft-versus-host disease. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2017;10(4):211-9. 77. Cosmi L, Maggi L, Santarlasci V, Liotta F, Annunziato F. T helper cells plasticity in inflammation. Cytometry A 2014;85(1):36-42. 78. Tindemans I, Peeters MJW, Hendriks RW. Notch signaling in T helper cell subsets: instructor or unbiased amplifier? Front Immunol 2017;8:419. 79. Glennie ND, Scott P. Memory T cells in cutaneous leishmaniasis. Cell Immunol 2016;309:50-4. 80. Hall BM. T cells: soldiers and spies--The surveillance and control of effector T cells by regulatory T cells. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10(11):2050-64. 81. Raverdeau M, Mills KH. Modulation of T cell and innate immune responses by retinoic acid. J Immunol 2014;192(7):2953- 8. 82. Butler NS, Kulu DI. The regulation of T follicular helper responses during infection. Curr Opin Immunol 2015;34:68-74. 83. Mesquita D Jr, Cruvinel WM, Resende LS, Mesquita FV, Silva NP, Câmara NO, et al. Follicular helper T cell in immunity and autoimmunity. Braz J Med Biol Res 2016;49(5):e5209. 84. Martínez-Lostao L, Anel A, Pardo J. How do cytotoxic lymphocytes kill cancer cells? Clin Cancer Res 2015;21(22):5047- 56. 85. de Poot SAH, Bovenschen N. Granzyme M: behind enemy lines. Cell Death Differ 2014;21(3):359-68. 86. Chang HF, Bzeih H, Chitirala P, Ravichandran K, Sleiman M, Krause E, et al. Preparing the lethal hit: interplay between exo- and endocytic pathways in cytotoxic T lymphocytes. Cell Mol Life Sci 2017;74(3):399-408. 87. Rudd CE, Taylor A, Schneider H. CD28 and CTLA-4 coreceptor expression and signal transduction. Immunol Rev 2009;229(1):12-26. 88. Sharpe AH. Mechanisms of costimulation. Immunol Rev 2009;229(1):5-11. 89. Graham BS, Ambrosino DM. History of passive antibody administration for prevention and treatment of infectious diseases. Curr Opin HIV AIDS 2015;10(3):129-34. 90. Avci FY, Li X, Tsuji M, Kasper DL. Carbohydrates and T cells: a sweet twosome. Semin Immunol 2013;25(2):146-51. 91. Fillatreau S, Manz RA. Tolls for B cells. Eur J Immunol 2006;36(4):798-801. 92. Pereira JP, Kelly LM, Cyster JG. Finding the right niche: B-cell migration in the early phases of T-dependent antibody responses. Int Immunol 2010;22(6):413-9. 93. DeFranco AL. The germinal center antibody response in health and disease. F1000Res 2016;5. pii: F1000 Faculty Rev- 999. Prof. Dr. Makbule GEZMEN KARADAĞ Arş. Gör. Dr. Gülşah ŞAHİN Gazi Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi, Beslenme ve Diyetetik Bölümü, Ankara - 2 - Diyet Bileşenlerinin Bağışıklık Sistemi Üzerine Etkileri 2.1. Makrobesin Ögelerinin Bağışıklık Sistemi Üzerine Etkileri 23 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU MAKRO BESİN ÖGELERİNİN BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ ÜZERİNE ETKİLERİ GİRİŞ İnsan bağışıklık sistemi çok karmaşık olup vücudun her bölgesine dağılmış bir dizi organ, doku, hücre tipi ve moleküllerden oluşmaktadır. Bağışıklık sistemi hücreleri hızla yenilenmekte ve gelişimi, devamlılığı, optimal işleyişi yeterli ve dengeli beslenmeye bağlı olarak değişmektedir. Bazı besin ögelerinin eksik ya da fazla olması bağışıklık hücrelerinin sayısını ve aktivitesini olumsuz etkilemektedir (1, 2). Bireyin genel beslenme durumu ve besin tüketim örüntüleri (aldığı besinler, besin ögeleri ve besleyici olmayan biyoaktif bileşenler) bağışıklık sisteminin işleyişini etkiler; bu etki fiziksel bariyerler (örn. cilt, intestinal mukoza membranı), mikrobiyom, doğal bağışıklık sistemi (örn. makrofaj fonksiyonu ve polarizasyon) ve edinsel bağışıklık sistemi (örn., T ve B hücresi fonksiyonu) seviyesinde ortaya çıkabilir (3). Bağışıklık sistemi, sağlıklı hücre yapımı ve dağılımı, invaziv patojenik mikroorganizmalar ile savaşma (doğal ve edinsel bağışıklık) ve otoantijenleri ayırt etme (edinsel bağışıklık) için besin ögelerine ihtiyaç duyar. Çünkü inflamatuvar yanıtta elzem olan bağışıklık sistemi hücreleri ve mediatörler protein, yağ ve karbonhidrat yapısında olup, vitamin ve mineraller aracılığı ile etkinlik gösterirler (4). Kronik enfeksiyon ve yetersiz beslenme kombinasyonu bağışıklık yanıtını bozar, bağışıklık hücresi miktarını etkiler, inflamatuvar aracıları arttırır ve lökotrienleri azaltır (5, 6). Bu bölümde makro besin ögeleri olan karbonhidrat, protein ve yağların bağışıklık sistemindekindeki rolüne değinilmiştir. Karbonhidratlar Karbonhidratlar vücudun temel enerji kaynağı olmasının yanı sıra bağışıklık sisteminin işleyişinde önemli role sahiptir. Karbonhidratlar yaygın yüzey molekülleri olduğundan, bunların bağışıklık sisteminde tanıma için kritik olduklarını varsayılmaktadır. Son yıllarda karbonhidrat içeren moleküllerin (örneğin, lipopolisakkarit), bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde Toll-benzeri reseptörler tarafından tanınabileceği ve bu tanımanın hücre aktivasyonu ve sitokin üretimi ile sonuçlandığı gösterilmiştir. Şekerler, immünolojik hafızayı ve immünoglobulin sınıf değişimini indüklemeyen, T hücresinden bağımsız antijenler olarak tanımlanmıştır (7). Glikoproteinler, glikolipidler ve protein içermeyen polisakkaritlerin edinsel bağışıklığın önemli parçaları olduğu bilinmektedir (7). İnsan hücrelerinin dış zarları, kişiye özel glikoproteinlere (insan lökosit antijenleri) sahiptir. İnterferonlar ise virüslere, bakterilere, parazitlere ve tümör hücrelerine yanıt olarak salınan glikoproteinlerdir (8). Doğuştan gelen ve edinsel bağışıklık tepkisinde yer alan anahtar moleküllerin neredeyse tamamı glikoproteinlerdir. T hücreleri ve antijen sunan hücreler arasındaki bağlantıda glikoproteinlere bağlanan oligosakkaritler, bağlanma yüzlerini yönlendirmeye, proteaz koruması sağlamaya ve spesifik olmayan lateral protein-protein etkileşimlerini kısıtlamaya yardımcı olur (9). Glikozilasyon; hücreler arası iletişim, bağışıklık yanıtı ve inflamasyon dahil olmak üzere birçok biyolojik sistemin kontrolüne yardımcı olmak için kullanılır (8). Humoral bağışıklık sisteminde, tüm immünoglobulinler ve tamamlayıcı bileşenlerin çoğu glikozile edilir. Şekerler için ana işlev, bağlı oldukları proteinlerin stabilitesine katkıda bulunmak olsa da, belirli glikoformlar, tanıma olaylarında rol oynarlar (9). Glikolipidler ise doğal öldürücü T hücre yanıtını indüklemek için önemlidir (10). 24 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU Karbonhidratların bağışıklık yanıtındaki etkisi yalnızca hücre yapısında yer almasından değil aynı zamanda kan glikozu üzerindeki etkilerinden kaynaklanmaktadır. Karbonhidratların kan glikozu üzerine etkisinin değerlendirilmesinde glisemik indeks (Gİ) kavramından yararlanılmaktadır. Kan glikozunu hızlı yükselten besinler “glisemik indeksi yüksek” olarak tanımlanırken, yavaş yükselten besinler “glisemik indeksi düşük” olarak tanımlanır (11). Yemek sonrası kan glikozundaki aşırı dalgalanmaların nitrik oksit oluşumuna yol açtığı kabul edilir ve bu da süperoksit ile birleşerek güçlü bir uzun ömürlü prooksidan molekül olan peroksinitrit üretir. Bu nedenle, yüksek Gİ besinlerin tüketimi oksidatif strese ve hem akut hem de kronik düşük dereceli inflamasyona katkıda bulunabilir (12). Basit karbonhidratların ve yüksek glisemik indeksli besinlerin aşırı tüketiminin hiperglisemiye, kronik inflamasyona, metabolik sendroma, abdominal yağ dokusunda artışa, tip 2 diyabete ve ayrıca düzensiz bağışıklık yanıtına yol açabileceği bilinmektedir (13). Glikoz ve metabolitleri (metil glioksal gibi) proteinler ve vücut dokuları ile reaksiyona girebilmektedir. Bu reaksiyonlar, toksik olan reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin yanı sıra ileri glikasyon son ürünleri (AGE) oluşturabilir ve basit karbonhidratlar bu yolla bağışıklık sistemini olumsuz etkileyebilir. Ayrıca kronik aşırı glikoz alımı, glikoz metabolizmasını değiştirebilir (14). Aşırı glikoz, fruktoz ve/veya sükroz tüketiminin bağışıklık sistemini bozmasının bir diğer yolu abdominal yağ dokusu ve adipozitleri artırmasıdır. Adipozitlerden interlökin-1 (IL-1), interlökin-6 (IL-6) ve tümör nekrozis faktör (TNF) gibi proinflamatuvar sitokinler salınır. Bu sitokinler kronik inflamasyona yol açabilir ve bağışıklık sistemine yanlış alarm verebilir. Bir süre sonra bağışıklık sisteminin yanıtı azalır ve enfeksiyonlara yanıt gecikir. Ayrıca, obez bireyler enfeksiyonla savaşmak için gerekli olan beyaz kan hücresine daha az sahip olma eğilimindedir ve sahip oldukları hücreler daha az fagositik aktivite göstermektedir (15). İn vitro kanıtlar da basit şekerlerin beyaz kan hücresi fagositozunu azalttığını ve muhtemelen kandaki inflamatuvar sitokin göstergelerini yükselttiğini göstermektedir (16). Basit şekerlerin aşırı tüketimi, öğünün glisemik indeksini artırarak beyaz hücre fagositozunu azaltabilir (15). Ancak glisemik indeksin bağışıklık üzerine etkisine ilişkin sonuçlar çelişkilidir. Bazı araştırmacılar diyet GI ve glisemik yükü (GY ile inflamatuvar biyobelirteçlerin serum konsantrasyonları arasında ters bir ilişki bulurken (17), diğerleri önemli bir ilişki bulmamıştır (18). Güncel bir meta-analizde diyet GI ve glisemik yükünün yetişkinlerde yüksek hassasiyetli C-reaktif protein (hs-CRP), leptin, IL-6 ve TNF-α gibi inflamatuvar sitokinlerin serum konsantrasyonları üzerinde anlamlı bir etkisinin olmadığı belirtilmiştir (19). Diyet Posası Diyet posası insan ince bağırsağında sindirilmeyen veya emilmeyen ancak bakteriyel fermantasyona uğrayan karbonhidrat polimerleridir (20). Diyet posası ksilanlar, β-glukanlar, fruktanlar, β-mannanlar, selüloz, hemiselüloz ve pektin gibi çeşitli polimerleri içermektedir. Selüloz, hemiselüloz ve pektin bitki hücre duvarlarının ana bileşenleridir. Bu moleküler karbonhidratlardan bazıları (fruktooligosakkaritler, inülin gibi) kolonda bulunan sağlığı geliştiren bakteri türlerinin tercihli büyümesini uyarabilen veya değiştirebilen prebiyotikler olarak kabul edilir (21). Diyet posası suda çözünebilirliğine göre “çözünür posa” ve “çözünmez posa” olarak sınıflandırılır. Posanın suda çözünürlüğü vücuttaki etkileri için önemli bir belirleyicidir. Çözünmez posa türleri, fekal hacim arttırıcı etkiye sahiptir. Çözünür posa türlerinin çoğu ise fekal hacim artışına katkıda bulunmaz, ancak bağırsak bakterileri tarafından fermente edilir ve kısa zincirli yağ asitleri (KZYA) gibi metabolitler üretilir (22). Kısa zincirli yağ asitleri esas olarak asetat, propiyonat ve bütirattan oluşan organik ürünlerdir ve konakçı metabolizmasını, bağışıklık sistemini ve hücre çoğalmasını düzenlemede anahtar rollere sahiptir. Kısa zincirli yağ asitleri kolonositlerde (özellikle butirat) enerji kaynağı olarak kullanıldıkları çekum ve proksimal kolonda yüksek konsantrasyonda bulunur, ancak aynı zamanda portal ven yoluyla periferik dolaşıma da taşınabilir. Periferik dolaşımdaki seviyeleri düşük olsa da, KZYA’nin sinyal molekülleri olarak hareket ettikleri ve konakta farklı biyolojik süreçleri düzenledikleri kabul edilmektedir (23). 25 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU Bitkisel besinlerden zengin diyetler birçok farklı türde diyet posası sağlayarak mikrobiyota çeşitliliğini desteklemektedir (20). Düşük diyet posası alımı sadece mikrobiyal çeşitliliğin ve KZYA üretiminin azalmasına yol açmakla kalmaz, aynı zamanda bağırsak mikrobiyal metabolizmasını, daha az elverişli substratların, özellikle diyetle ve endojen olarak sağlanan proteinlerin ve konakçı müsinlerin kullanımına doğru kaydırır ve bu durum konakçı için zararlı olabilir (22). Proteinler Aminoasitler, hücre ve dokulardaki proteinlerin yapı taşlarıdır. Endojen ve/veya ekzojen proteinlerden elde edilebilen aminoasitler, hücrenin hayatta kalması, devamlılığı ve proliferasyonu için temel öneme sahiptir. Özellikle memeliler, bağışıklık yanıtına yardımcı olmak için aminoasit katabolizmasını artırarak patojen enfeksiyonunu kontrol etmek için biyokimyasal ve metabolik yollar geliştirmişlerdir. Bu mekanizma aynı zamanda konakçının enfeksiyonlara karşı kendi inflamatuvar yanıtlarını kontrol etmesi için avantaj sağlar (24). Aminoasitler, çeşitli spesifik proteinlerin (sitokinler ve antikorlar dahil) sentezi için gereklidir ve enfeksiyöz patojenlere karşı bağışıklık yanıtının anahtar metabolik yollarını düzenler (25). Aminoasitler bağışıklık yanıtının düzenlenmesinde; T lenfosit, B lenfosit, doğal öldürücü hücre ve makrofaj aktivasyonunda; hücresel redoks durumu, gen ekspresyonu ve lenfosit proliferasyonu ile antikor, sitokin ve diğer sitotoksik maddelerin üretiminde önemli role sahiptir (26). Aminoasitlerin bağışıklık yanıtındaki rolü Tablo 1’de özetlenmiştir (25). Normal bağışıklık yanıtını sürdürmek ve konağı çeşitli hastalıklardan korumak için diyetle tüm aminoasitlerin yeterli miktarda sağlanması gereklidir. Aminoasit dengesizliği ve antagonizmanın besin alımı ve kullanımı üzerindeki olumsuz etkisi nedeniyle, diyetteki fazla amino asit arzı bağışıklık sistemi için zararlı olabilir (25). İnflamatuvar süreç protein metabolizmasını etkilemekte olup bu etkilerin çoğu proinflamatuvar sitokinler tarafından düzenlenir. Proinflamatuvar sitokinler interlökin (IL) -1b, IL-6 ve TNF-, negatif nitrojen, kükürt ve mineral dengesi gibi yaygın metabolik etkilere sahiptir. Kas proteini, bağışıklık tepkisi için yeni hücreleri, glutatyon ve proteinleri sentezlemek için aminoasitleri sağlamak üzere katabolize edilir. Ayrıca, aminoasitler glikoza (bağışıklık sistemi için glutamin ile birlikte tercih edilen bir yakıt) dönüştürülür. Bu katabolik sürecin bir sonucu olarak üriner nitrojen ve kükürt atımında artış meydana gelir (27). Aminoasit Ürünler Majör fonksiyonları Aminoasitler Proteinler Hümoral ve hücresel bağışıklık faktörleri ve enzimler Alanin Direk Apoptozisin inhbisyonu; lenfosit proliferasyonunun sti- mülasyonu; hücresel sinyal mekanizması aracılığıyla Ab üretiminde artış Arjinin Nitrik oksit Sinyal molekülü; patojenlerin öldürülmesi; sitokin üreti- minin düzenlenmesi; otoimmüb hastalıklarda mediyatör Dallı zincirli amino- asitler Direk Glutamin Protein sentezinin regülasyonı ve hücresel mTOR sinyali- zasyonu ile sitokinlerin aktivasyonu ve Ab üretimi Bağışıklık sistemi hücreleri için temel yakıt; T lenfosit proliferasyonunun regülasyonu, protein sentezi ve sitokin ve antikor üretimi; makrofaj fonksiyonlarının aktivasyo- nu; apoptozisin inhbisyonu Sistein Taurin Antioksidan; hücresel redoks durumunun regülasyonu Tablo 1. Aminoasitlerin bağışıklık yanıtındaki rolü (25) 26 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU Aminoasit Ürünler Majör fonksiyonları Glutamat GABA Nörotransmitter; T-hücre yanıtı ve inflamasyonun inhibis- yonu Glutamin Glu ve Asp Nörotransmitterler; malat mekiğinin bileşenleri; hücre me- tabolizması Glisin Direk Serin Hem Hücre membranındaki glisin geçitli kanal aracılığı ile kal- siyum akışı Tek karbon metabolizması; seramid ve fosfotidilserin olu- şumu Hemproteinler (örn; hemoglobin, myoglobin, katalaz ve sitokrom); karbon monoksit üretimi (CO, sinyal molekülü) Histidin Histamin Ürokanik asit Alerjik reaksiyonlar; vazodilatör ve santral asetilkolin sek- resyonu Deride bağışıklık yanıtının modülasyonu Löysin Hidroksimetilbütirat Bağışıklık yanıtının regülasyonu Lizin Direk Nitrik oksit sentezinin regülasyonu; antiviral aktivite Metionin Homosistein Betain Kolin Sistein Oksidan; nitrik oksidan sentezinin inhibitörü Homosisteinin metionine metilasyonu; tek karbon meta- bolizması Betain, asetilkolin ve fosfotidilkolin sentezi Glutatyon sentezi ve H2S (sinyal molekülü) üretimi Metionin DCSAM Proteinlerin ve DNA’nın metilasyonu; poliamin sentezi; gen ekspresyonu Fenilalanin Direk Tirozin Tetrahidrobopterin (NO sentezined kofaktör) sentezinin regülasyonu Nöronal fonksiyon ve hücre metabolizmasını regüle eden nörotransmitterlerin sentezi Prolin H 2O 2 P5C Patojenlerin öldürülmesi; intestinal bütünlük; sinyal molekülü; bağışıklık Hücresel redoks durumu; DNA sentezi; lenfosit proliferas- yonu; ornitin ve foliamin oluşumu; gen ekspresyonu Serin Glisin Direk Antioksidan; tek karbon metabolizması; nörotransmitter Apoptozisin inhibisyonu; lenfosit proliferasyonunun sti- mülasyonu; muhtemel hücresel sinyalizasyon mekaniz- ması aracılığı ile Ab üretiminde artış Taurin Taurin kloramin Antiinflamasyon Treonin Direk İntestinal bağışıklık fonksiyonunun korunmasında gerekli olan müsin proteininin sentezi; apoptozisin inhibisyonu; lenfosit proliferasyonunun stimülasyonu; antikor üreti- minde artış Tablo 1. Aminoasitlerin bağışıklık yanıtındaki rolü (25) (devam) 27 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU Aminoasit Ürünler Majör fonksiyonları Triptofan Seratonin N-asetilseratonin Melatonin Antranilik asit Nörotransmitter; inflamatuvar sitokinler ve süperoksit üre- timinin inhibisyonu Tetrahidrobiopterin sentezinin inhibitörü; antioksidan; inf- lamatuvar sitokinler ve süperoksit üretiminin inhibisyonu Antioksidan; inflamatuvar sitokinler ve süperoksit üreti- minin inhibisyonu Proinflamatuvar T-helper-1-sitokinlerin üretiminin inhi- bisyonu; otoimmün nöroinflamasyonun önlenmesi; bağı- şıklıkta iyileşme Tirozin Dopamin Epinefrin ve norepinefrin Melanin Nörotransmitter; bağışıklık yanıtının regülasyonu Nörotransmitterler; hücre metabolizması Antioksidan; inflamatuvar sitokinler ve süperoksit üreti- minin inhibisyonu Arjinin ve metionin Poliaminler Gen ekspresyonu; DNA ve protein sentezi; iyon kanal fonskiyonu; apoptozis; sinyal transdüksiyonu; antioksi- danlar; hücre fonksiyonu; lenfosit proliferasyonu ve fark- lılaşması Arjinin, Metionin ve Glisin Kreatin Antioksidan; antiviral; antitümör Arjinin, prolin ve glu- tamin Ornitin Glutamat, glutamin ve poliamin sentezi; mitokondri bü- tünlüğü Sistein, glutamik asit ve glisin Glutatyon Serbest radikal temizleyici; antioksidan; hücre metabo- lizması (örn; lökotrienler, mercapturate, glutatyonilsper- midin, glutatyon-NO eklenmiş ve glutatyonilproteinlerin oluşumu); sinyal transdüksiyonu; gen ekspresyonu; apop- tozis; hücresel redoks durumu; bağışıklıkyanıt Glutamin, aspartat ve glisin Nükleik asitler Ürik asit Genetik bilginin kodlanması; gen ekspresyonu; hücre dön- güsü ve fonksiyonu; protein ve ürik asit sentezi; lenfosit proliferasyonu Antioksidan Glutamin, glutamik asit ve prolin Sitrülin Antioksidan; arjinin sentezi Glutamin ve triptofan NAD(P) Oksidoredüktazların koenzimi; poli (ADP-riboz) polime- razın substrarı Lizin, metionin ve serin Karnitin Uzun zincirli yağ asitlerinin oksidasyonu için mitokondriye transportu; enerjinin asetilkarnitin olarak depolanması Tablo 1. Aminoasitlerin bağışıklık yanıtındaki rolü (25) (devam) 28 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU Glutamin Glutamin, insan vücudunda en çok bulunan, bağışıklık yanıtı oluşturan hücreler de dahil olmak üzere birçok hücre için önemli bir enerji kaynağı olan, elzem olmayan bir aminoasittir. Aynı zamanda, özellikle bağışıklık yanıtı sırasında bağışıklık hücreleri gibi hızlı bölünen hücreler için gerekli nükleotid sentezinde öncü görevi görür. Enfeksiyon sırasında, bağışıklık hücreleri tarafından glutamin tüketim oranı, glikozunkine eşdeğer veya daha fazladır. Glutamin, nötrofiller, makrofajlar ve lenfositler dahil olmak üzere bir dizi bağışıklık hücresinin işlevlerinde rol oynar. Glutamin, hücre metabolizması, sinyal transdüksiyon proteinleri, hücre savunması ve onarım düzenleyicilerinin çeşitli genlerinin ekspresyonunu düzenler ve hücre içi sinyal yollarını aktive eder. Glutamin etkisi ayrıca sinyal yollarının fosforilasyon yoluyla aktivasyonunu içerir, Bu nedenle, glutaminin işlevi, metabolik yakıt veya protein sentezi öncülünün ötesine geçer. Bu aminoasit ayrıca, gen ekspresyonuna veya sinyal yollarının aktivasyonuna etki ederek lökosit fonksiyonunun önemli bir düzenleyicisidir (28). Ciddi metabolik stres durumunda glutamin gereksinmesi, sentez hızını aşmakta ve glutamin depoları azalmaktadır ve glutamin duruma göre elzem hale gelmektedir. Vücut ekzojen kaynaklardan glutamin desteğine gerek duymaktadır. Glutamin desteği olmadığında plazma düzeyi düşmekte ve glutamin sağlamak amacı ile kas dokusu yıkımı başlamaktadır (29). Glutamin düzeyindeki azalma, bağışıklık fonksiyonunda bozulma ve mortalite artışı ile ilişkili bulunmuştur (30). Glutamin tükenmesi lenfosit proliferasyonunu azaltır, yüzey aktivasyon proteinlerinin sitokinler üzerindeki ekspresyonunu ve üretimini bozar ve bu hücrelerde apoptozu indükler (28). Glisemi gibi glutamin düzeyinin de immün, renal ve santral sinir sistemi gibi vital sistemlerin fonksiyonlarının sağlanması için sabit bir düzeyde sürdürülmesi gereklidir (30). Bağışıklık hücreleri büyük ölçüde hayatta kalması, çoğalması ve işlev görmesi glutamin varlığına bağlıdır. Katabolik koşullarda glutamine gereksinim artmasına karşın tüm bireylerde glutamin eksikliği meydana gelmemektedir. Bu nedenle tüm hastalarda glutamin suplemanına gerek duyulmamaktadır. Bazı katabolik durumlarda ve/veya diyetteki glutaminin yetersiz olduğu durumlarda, aminoasit desteği gerekli olabilir. Ancak beslenme müdahalesinin sıklığı, hastalık veya stres durumuyla ilişkili optimal dozlar ve diğer aminossitler veya dipeptit kombinasyonları ile birlikte uygulamaya ilişkin mevcut bilgiler yetersizdir (28). Arjinin Büyüme, fizyolojik stres gibi durumlarda elzem hale gelmesi nedeniyle “duruma göre elzem” veya “yarı elzem” olarak sınıflandırılan arjinin, vücutta çoğu proteinin bir bileşeni ve protein olmayan, nitrojen içeren bazı bileşiklerin substratı olarak bulunan bir aminoasittir. Arjinin dolaylı olarak adenozin trifosfatın hızlı rejenerasyonuna, hücre proliferasyonuna, vazodilatasyona, nörotransmisyona, kalsiyum salınmasına ve bağışıklığa katılır (31). Arjinin varlığının T-hücre proliferasyonu ve fonksiyonu için esansiyel olduğu bildirilmektedir (32). Arjininin kritik hastalıklarda inflamatuvar yanıtı ve enfeksiyon hızını azalttığı gösterilmiştir. L-arjinin suplemantasyonunun bağışıklık fonksiyonları üzerine etkisinin değerlendirildiği bir meta-analizde, L-arjininin CD4+ T-hücre proliferasyonunda anlamlı derecede artışa neden olduğu ve enfeksiyöz komplikasyon insidansını azalttığı saptanmıştır (33). Arjininin bağışıklık sistemi üzerine yararlı etkilerinin yalnızca T hücreleri ile sınırlı olmadığı, aynı zamanda kemik iliğinde pro-B hücrelerinin pre-B hücrelerine dönüşümünde gerekli olduğu bildirilmiştir. Bunun yanı sıra, doğal öldürücü hücrelerin ve lenfokinle aktive olmuş öldürücü hücrelerin fagositik aktivitesini artırmaktadır (34). Arjinin miyeloid hücreler (makrofajlar, granülositler ve dendritik hücreler) tarafından iki enzim aracılığıyla metabolize edilir: (1) Arjinini nitrik oksit (NO) ve sitrülin üreten iki aşamada oksitleyen nitrik oksit sentaz (NOS); ve (2) Arjinini üre ve L-ornitine dönüştüren arjinaz (35). Arjininin iNOS veya arginaz 1 ile metabolizması radikal olarak farklı biyolojik ürünler üretir. iNOS büyük miktarlarda NO üretir ve fizyolojik koşullar altında parazitleri, bakterileri, virüsleri ve kanser hücrelerini öldürmede ve vazodilatasyon üretmede önemli bir rol oynar. Argininaz 1, ornitin ve üre üretir. 29 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU Ornitin, poliaminler ve prolin dahil olmak üzere farklı ürünlerin bir öncüsüdür ve bu nedenle hücre çoğalmasında ve yara iyileşmesinde önemli bir rol oynayabilir (32). Hücresel bağışıklık tepkisi aktive edildiğinde, IL-1, IL-2, p-IFN ve TNF-a gibi sitokinlerin salgılanması baskındır. Bu, vücutta sistemik bir inflamatuvar tepkiye neden olur ve ardından iNOS ekspresyonu yukarı doğru düzenlenir. Aşırı NO üretimi sepsis ve hemodinamik kararsızlıkla ilişkilendirilirken, vücudun enfekte eden organizmaları temizlemesi için iNOS ekspresyonu gereklidir. Bu aktivasyon, normal T hücre fonksiyonu ve gelişimi için de önemlidir. Tersine, hücresel bağışıklık tepkisi aşağı düzenlendiğinde, IL-4, IL-10 ve IL-13’ün ekspresyonu baskındır. Bu, artan arjinaz ekspresyonuna ve ardından poliamin ve prolin sentezi için ornitinin kullanılabilirliğine yol açar. Arjinaz işlevi, genel arjinin kullanılabilirliğini düzenlemenin merkezinde yer alır ve arjinin depoları için iNOS ile rekabet eder (34). Arjininin insülin, büyüme hormonu, prolaktin ve insülin benzeri büyüme faktörü-I için potansiyel sekratogog olması arjininin bağışıklık fonksiyonları üzerinde NO’den bağımsız etki göstermesine neden olabilmektedir. İnsülin ve büyüme hormonu majör dokularda glikoz ve aminoasit metabolizmasını etkileyerek bu besin ögelerinin lökositler için biyoyararlılığını etkilemektedir. Büyüme hormonu aynı zamanda T lenfositlerin üretimini, T-hücrelerinin sitokinlere yanıtını ve dendritik hücrelerin antijen sunma kapasitelerini artırabilmektedir. İnsülin benzeri büyüme faktörü-I lenfositlerin kemik iliğinde maturasyonunu desteklemekte ve lenfositlerin sayı ve aktivitesini artırmaktadır (25). Sağlık ve stres durumlarında oral arjinin alımı bağışıklık sistemi üzerinde yararlı etkiye sahiptir. Ancak arjinin suplemanının sağkalım üzerine etkisi net değildir. Bunun yanı sıra arjininin iNOS için substrat olması ve iNOS’un inflamatuvar süreçte artmasının NO üretiminde artışa neden olması nedeniyle sulenmatasyon olumsuz etkilere neden olabilir. Nitrik oksit üretiminde artış dolaşımın bozulmasına ve organ disfonksiyonuna katkı sağlayabilir (26). Kükürtlü aminoasitler Kükürtlü aminoasitler (metionin, sistein) ve bunların başlıca metabolitleri sağlık ve hastalıkta büyük önem taşımaktadır. Metionin, elzem aminoasit olarak sınıflandırılırken, sistein, metioninden sentezlenebildiği için yarı elzem olarak sınıflandırılır. Bu iki aminoasit arasındaki metabolik yolakta ara ürün olarak homosistein yer almaktadır. Homosistein sentezi, B vitamini alımı (folik asit, B6 ve B12 vitaminleri) ve folat metabolizmasını etkileyen fonksiyonel tek nükleotid polimorfizmlerinden etkilenmektedir. Sülfat ve taurin, kükürtlü aminoasit metabolizmasının başlıca son ürünleridir (27). Bağışıklık sistemi proteinlerinin sentezi için diyetle yeterli miktarda metionin ve sistein alımı önemlidir (27). Metionin dekarboksile S adenosilmetionin üretimi yoluyla, DNA ve proteinlerin metilasyonuna, spermidin ve sperminin sentezine ve gen ekspresyonunun düzenlenmesine katılan bir metil grubu donörüdür. Poliaminler, lenfositlerin çoğalması ve farklılaşması için önemli olduğundan metionin, bir protein bileşeninin ötesinde rol oynayabilir. Ayrıca metionin, sinir fonksiyonu ve lökosit metabolizması için gerekli olan kolin ve dolayısıyla fosfatidilkolin ve asetilkolinin sentezi için bir substrattır (25). Sistein glutatyonunun öncüsüdür ve glutatyon sentezinin diyetle alınan kükürtlü aminoasit miktarından etkilendiği bilinmektedir (25). Glutatyon, antioksidan savunmada, vücudu bağışıklık tepkisi sırasında oksidatif hasardan korumada ve T hücre çoğalmasını desteklemede çok önemli bir role sahiptir (27). Glutatyon, serbest radikalleri ve diğer reaktif oksijen türlerini (örn. Hidroksil radikali, lipid peroksil radikali, peroksinitrit ve H2O2) temizler ve detoksifikasyonda görev alır (25). Metionin ve sistein metabolizmasından elde edilen kükürtlü bir aminoasit olan taurin bağışıklık sistemi ile ilişkili hücrelerde yüksek konsantrasyonda bulunmaktadır. Lenfosit hücrelerindeki serbest amino asit havuzunun %50’si taurinden oluştuğu bilinmekle beraber bu hücrelerdeki etkisi henüz net değildir. Uyarılan makrofajlar ile açığan çıkan oksidanların artışı sonucunda üretilen hipokloröz asitin taurin ile etkileşime girerek “taurin kloramin” isimli bağışıklık sistemini düzenleyici bir maddenin oluştuğu ve bu maddenin sinyalizasyon aşamalarında etkin olabileceği düşünülmektedir (36). 30 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU Yağlar Yağ asitleri insan vücudundaki tüm karmaşık lipidlerin yapı taşlarıdır ve bu nedenle birçok temel fizyolojik süreç için gereklidir. Yağ asitleri hücre zarı içindeki fosfolipidlerin, glikolipidlerin ve sfingolipidlerin temel bileşenleridir, önemli enerji kaynaklarıdır, hücre içi protein geçişleri için gereklidirler; hormonlar ve önemli hücre içi ve hücre dışı aracılar ve haberciler olarak görev alır (37). Besinlerle alınan yağlar, elzem yağ asitlerinden dolayı hayati fonksiyonlarının yanı sıra, yağda çözünen vitaminlerin emilimi için de elzemdir (4). Güncel veriler diyetle alınan yağın miktarının ve türünün bağışıklık sistemi açısından önemli olabileceğini düşündürmektedir (38, 39). Yağ asitlerinin bağışıklık sistemi hücrelerinde birçok göreve sahip olmasının yanı sıra toplam yağ alımındaki farklılık insanlarda bağışıklık yanıtı etkilemektedir. Günlük yağ alımının enerjiye katkısı %36’dan %25’e düştüğünde lenfosit yanıtı ve doğal öldürücü hücrelerin aktivite kapasitesi artmaktadır (4). Buna ek olarak yağ alım miktarındaki azalmanın sitokin üretimi ve gecikmiş tipte aşırı duyarlılık da dahil olmak üzere çeşitli bağışıklık yanıtı göstergelerini güçlendirdiği belirtilmiştir (1). Dolayısıyla diyette toplam yağ miktarı arttıkça bağışıklık sistemi baskılanabilmektedir (4). Yağ asitlerinin bağışıklık yanıtı ve inflamatuvar yanıtı etkilemesindeki olası mekanizmalar şu şekilde özetlenmiştir (1): • Serum lipoproteinleri: diyet yağ miktarı ve kompozisyonu bağışıklık hücrelerinin aktivitesini etkileyebilen serum lipoprotein profilinde değişikliğe neden olabilmektedir. LDL-kolesterolde artışın lenfosit ve nötrofil fonksiyonlarını inhibe edebildiği, HDL-kolesterolün ise fagositozu artırabildiği bildirilmiştir. • Eikozonoid türü ve konsantrasyonu: çoklu doymamış yağ asitlerinin (PUFA) metabolizmasında aynı enzimler yer aldığından n-3 ve n-6 yağ asitlerinin dengesi üretilen eikozonoid türü ve konsantrasyonunu etkilemektedir. • Oksidatif stres: Artan PUFA tüketimi oksidatif stresi artırmakta, antioksidan besin ögeleri ile dengelenemediğinde lipid peroksidasyonuna neden olabilmektedir. Okside LDL’nin inflamatuvar yanıtta yer alan TNF-α, IL-1α, IL-1, IL-6 gibi maddeleri kodlayan genlerin ekspresyonunu modüle ettiği gösterilmiştir. • Membran akışkanlığı: Hücre membranında yer alan diyet yağ asitleri membran akışkanlığı değiştirebilmektedir. Bu değişiklik intrasellüler etkileşim, reseptör ekspresyonu, besin ögesi transportu ve sinyal transdüksiyonunu etkileyebilmektedir. • Nükleer transkripsiyon faktörleri: Yağ asitleri ve oksidasyon ürünleri peroksizom preliferatör aktive reseptörler için ligandlardır. Bu reseptörler farklı hücre türlerinde çeşitli anabolik ve katabolik fonksiyonları regüle etmektedir. Peroksizom proliferatif aktive faktör-, okside-LDL ve retinoik asit reseptör RXR-köpük hücrelere dönüşümünde önemli role sahiptir. Bazı yağ asitleri retinoik asit reseptörüne bağlanarak bu reseptör tarafından düzenlenen gen ekspresyonlarını değiştirmektedir. Doymuş Yağ Asitleri Doymuş yağ asitleri prostaglandin E2 (PGE2) dönüşümünü artırarak bağışıklık sistemini yıkıcı bir şekilde etkileyebilir. Prostaglandin E2 proinflamatuvar özellikte olup IL-17 miktarını arttırır ve farklı yollarla makrofajı aktive eder. Ayrıca diyet yağları bağışıklık hücrelerinin zarlarının lipid bileşimini değiştirerek bağışıklık fonksiyonlarını bozabilir (40). Sağlıklı insan deneklerle yapılan bir çalışmada, dolaşımdaki doymuş yağ asitleri, C-reaktif protein, IL-1 reseptör antagonisti, IFN-ve C-C kemokin ligandı 5 gibi çeşitli inflamasyon belirteçleri ile pozitif olarak ilişkilendirilmiştir (41). Yüksek konsantrasyonlarda doymuş yağ asitlerinin sitotoksik etkileri ortaya çıkardığını ve makrofajlar tarafından farklı mekanizmalar yoluyla algılanan endoplazmik retikulum (ER) stresini indüklediğini ortaya konulmuştur (42). 31 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU Omega 3 ve Omega 6 Yağ Asitleri Bağışıklık uyaranlarına verilen yanıtlar, bir bağışıklık yanıtının hem başlatılmasını hem de çözümlenmesini gerektirir (43). Bu koordineli yanıtın merkezinde, eikozanoidler ve dokozanoidler de dahil olmak üzere sinyal moleküllerinin sentezi için substrat görevi gören omega-6 (n-6) ve omega-3 (n-3) çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA) bulunmaktadır (Şekil 1). Diyet, elzem yağ asitlerinin (linoleik asit (18, 2; n-6) ve alfa linolenik asit (18, 3; n-3)) yanı sıra daha uzun zincirli ve daha fazla doymamış serileri olan araşidonik asit (AA; 20, 4n-6), eikozapentaenoik asit (EPA; 20, 5; n-3) ve dokozahekzaenoik asidi (DHA; 22, 6; n-3) de içeren çeşitli önemli PUFA’ların kaynağıdır (3). Eikozanoid sentezi için gerekli yağ asitleri öncülerinin hücre membranında varlığı diyetle modifiye edilebilmektedir (4). Membran PUFA içeriğinin, özellikle daha uzun zincirli omega-3 serisi ile yapılan diyet manipülasyonu, membranın AA içeriğini azaltma ve AA metabolizmasını antagonize etme yeteneklerinin yanı sıra çeşitli bağışıklık hücresi tiplerini güçlendirmesi nedeniyle de büyük ilgi yaratmıştır. Araşidonik asitten üretilen, prostaglandin E2 ve 4 serisi lökotrienleri de içeren bazı eikozanoid türevleri, alerjenlere karşı duyarlılığın arttırılması ve hastalık şiddetinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, hem erken immünolojik gelişim sırasında hem de yerleşik bağışıklık antijen arayüzü sırasında yeterli daha uzun zincirli omega-3 yağ asidi düzeyi hastalık riskini azaltabilir (3). Omega-3 yağ asitlerinin epitelyal hücreler üzerindeki faydalı etkisi, nükleer ve transmembran reseptörlerin aktivasyonunun yanı sıra hücresel membranların n-6/n-3 PUFA içeriğinin restorasyonundan gelir. Altta yatan inflamasyonun varlığında, n-3 PUFA’lar bozulmuş bariyer fonksiyonunu eski haline getirebilir ve proinflamatuvar mediyatörlerin üretimini azaltabilir Bununla birlikte, tartışılan verilerin çoğu in vitro çalışmalar ve hayvan modellerinden gelmektedir. Gözlemlenen sonuçların doğrudan klinik önemi hakkında daha az şey bilinmektedir. Çeşitli hasta gruplarında yapılan çalışmalarda n-3 yağ asitlerinin bağışıklık yanıtına ilişkin sonuçlar çelişkilidir (44). Sonuç olarak, güncel literatürde doymuş yağ asitleri ve trans yağ asitleri içeriği zengin diyetlerin proinflamatuvar etkilere sahip olduğu; çoklu doymamış yağ asitlerinin ise alınan yağ asit türüne bağlı olarak antiinflamatuvar veya proinflamatuvar düzenleyici etkilere sahip olabileceği belirtilmektedir (4). Protein enerji malnütrisyonu Diyetle yeterli miktarda enerji ve protein alımı, optimum bağışıklık fonksiyonu için gereklidir. Yetersiz alındıklarında bağışıklık sisteminin yanıt kapasitesini azaltır, timusun yapısını ve fonksiyonunu bozar ve antijenlere karşı T-hücresinin hafıza reaksiyonunu azaltır (15). Makro veya bazı mikro besin Şekil 1. Omega 6 ve Omega 3 yağ asitleri metabolizması (3) 32 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU ögelerinin yetersiz alım sonucu oluşan primer malnütrisyon çocuklarda klinik olarak önemli düzeyde bağışıklık yetmezliği ve enfeksiyonlarla ilişkilidir (45). Hücresel bağışıklık sistemi protein enerji malnütrisyonundan humoral bağışıklık sistemine göre daha belirgin olarak etkilenmektedir. Timusun yapısı ve fonksiyonu hasar görmekte, T hücresinin antijenlere yanıtı azalmaktadır (45). Primer malnütrisyon dünya genelinde sekonder bağışıklık yetmezliğin temel nedenleri arasında yer almaktadır. Primer malnütrisyon lenfoid organlarda atrofiye, şiddetli T lenfosit eksikliğine ve patojenlere karşı duyarlılıkta artışa, viral enfeksiyonların tekrar aktive olmasına ve fırsatçı enfeksiyonların gelişimine neden olmaktadır. Mukoz membranlarda bariyer defektleri respiratuvar, gastrointestinal ve idrar yolunun patogenezisi için kritik öneme sahiptir. Bu durum mikrobiyal floradaki değişiklik ile ilişkilidir (45). Sonuç Tüm hücreler gibi bağışıklık sistemindeki hücrelerin en iyi şekilde çalışması için yeterli ve dengeli beslenme gereklidir. En iyi immünolojik sonuçlar için optimal beslenme, bağışıklık hücrelerinin işlevlerini destekleyen, patojenlere karşı etkili yanıtlar başlatmalarına izin veren, aynı zamanda yanıtı gerektiğinde hızla çözen ve altta yatan kronik inflamasyonu önleyecektir. Bağışıklık sisteminin enerji ve besin ögesi talepleri, dış kaynaklardan, yani diyetten veya diyet kaynakları yetersizse, vücut depoları gibi endojen kaynaklardan karşılanabilir (46). Yeterli ve dengeli beslenmenin sağlanması için TÜBER 2015 önerileri şu şekilde sıralanabilir: • Günlük enerji gereksiniminin % 45-60’ının karbonhidratlardan, %20-35’inin yağlardan ve %10- 20’ sinin ise proteinlerden gelmesi önerilmektedir. • Karbonhidrat kaynağı olarak basit şekerler yerine glisemik indeksi düşük ve vitamin mineral kaynağı olan tam tahıllar, kurubaklagiller, sebze ve meyvelerin tüketilmesi önerilir. • Protein alımının en az %50’si biyolojik değeri yüksek olan hayvansal kaynaklı proteinlerden sağlanmalıdır. Klinik özellikler Primer besin ögesi eksikliği İlişkili besin ögesi eksikliği İmmün sistem İmmün yanıt Kavrukluk, bodurluk, boya göre ağırlığın düşük olması, büyüme (z skor), nongenetik boy kısalığı Protein enerji yeter- sizliği (marasmus) Çinko, Magnezyum, Selenyum, Bakır, Demir, A Vitamini Timüs atrofisi, $ lenf nodları, tonsiller, # IgA, IGG normal veya # $Deri reaktivite testi; $ sitokin yanıtı; aşılara yanıt ola- sılığı; bakterital, viral, parazitik, fırsatçı enfeksiyon riski Aydede yüz, ödem, apati, $ kas kütlesi, hepatomegali, anemi Protein yetersizliği (kwashiorkor) Çinko, Magnezyum, Selenyum, Bakır, Demir, A Vitamini T hücrelerinin alt kü- melerinde değişiklik, # IgA, IGG normal veya # $Deri reaktivite testi; $ sitokin yanıtı; aşılara yanıt ola- sılığı; bakterital, viral, parazitik, fırsatçı enfeksiyon riski Tablo 2. Malnütrisyonun bağışıklık sistemi üzerine etkileri (45) 33 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU • Günlük diyet enerjisinin %20-35’inin yağlardan gelmesi ve trans yağ asidi alımının ise enerjinin %1’inden az olması önerilmektedir. Toplam yağdan gelen enerjinin %10’u (tercih %7-8) doymuş yağlardan (hayvansal besinlerde bulunan yağ, tereyağı, içyağı, kuyruk yağı), %12-15’i tekli doymamış yağlardan (zeytinyağı, fındık yağı, kolza- kanola yağı) ve %7-10’u ise çoklu doymamış yağlardan (n-6 yağ asidi içeren mısırözü, soya, ayçiçeği ve pamuk yağı ve n-3 yağ asidi içeren balık, balık yağı, ceviz, keten tohumu) gelmelidir. Toplam yağ alımında enerjinin %5-10’u omega-6 (LA: linoleik asit), %0.6-1.2’si ise omega – 3 (ALA: alfa linolenik asit) yağ asitlerinden sağlanmalıdır. Özellikle yağlı balıklar omega 3 yağ asitleri yönünden oldukça zengindir. Sağlık üzerine olan olumlu etkileri nedeniyle; balık tüketiminin haftada en az 2-3 porsiyon (yaklaşık 300-500 g) olması önerilmektedir. (47). Referanslar 1. Kelley, D.S., 2001. Modulation of human immune and inflammatory responses by dietary fatty acids. Nutrition, 17(7-8): p. 669-673. 2. Hirbod-Mobarakeh, A., Mahmoudi, M., and Rezaei, N., Nutrition, immunity, and aging, in Immunology of aging, A. Massoud, & Rezaei, N. , Editor. 2013, Springer Science & Business Media.: Berlin, Heidelberg. p. 263-284. 3. Venter, C., Eyerich, S., Sarin, T., and Klatt, K.C., 2020. Nutrition and the immune system: A complicated tango. Nutrients, 12(3). 4. Nergiz Ünal, R., 2016. Diyet yağı ve yağ asitleriyle ı̇mmün sistem etkileşimi. Turkiye Klinikleri J Nutr Diet- Special Topics, 2(2): p. 32-35. 5. Cunningham-Rundles, S., McNeeley, D.F., and Moon, A., 2005. Mechanisms of nutrient modulation of the immune response. J Allergy Clin Immunol, 115(6): p. 1119-1128; quiz 1129. 6. Kau, A.L., Ahern, P.P., Griffin, N.W., Goodman, A.L., and Gordon, J.I., 2011. Human nutrition, the gut microbiome and the immune system. Nature, 474(7351): p. 327-336. 7. Cobb, B.A. and Kasper, D.L., 2005. Coming of age: Carbohydrates and immunity. European Journal of Immunology, 35(2): p. 352-356. 8. Smith, R., Tran, K., Richards, K., and Luo, R., 2015. Dietary carbohydrates that modulate the immune system. Clinical Immunology, Endocrine & Metabolic Drugs, 2(1): p. 35-42. 9. Rudd, P.M., Elliott, T., Cresswell, P., Wilson, I.A., and Dwek, R.A., 2001. Glycosylation and the immune system. Science, 291(5512): p. 2370-2376. 10. Sun, L., Middleton, D.R., Wantuch, P.L., Ozdilek, A., and Avci, F.Y., 2016. Carbohydrates as t-cell antigens with implications in health and disease. Glycobiology, 26(10): p. 1029-1040. 11. Foster-Powell, K., Holt, S.H., and Brand-Miller, J.C., 2002. International table of glycemic index and glycemic load values: 2002. The American journal of clinical nutrition, 76(1): p. 5-56. 12. Buyken, A.E., Goletzke, J., Joslowski, G., Felbick, A., Cheng, G., Herder, C., et al., 2014. Association between carbohydrate quality and inflammatory markers: Systematic review of observational and interventional studies. The American journal of clinical nutrition, 99(4): p. 813-833. 13. E Smith, R., Tran, K., M Richards, K., & Luo, R. , 2015. Dietary carbohydrates that modulate the immune system. Clinical Immunology, Endocrine & Metabolic Drugs, 2(1): p. 35-42. 14. Smith, R.E., Medicinal chemistry-fusion of traditional and western medicine second edition. Vol. 2. 2014: Bentham Science Publishers. 15. Myles, I.A., 2014. Fast food fever: Reviewing the impacts of the western diet on immunity. Nutrition journal, 13(1): p. 1-17. 16. Kafeshani, M., 2014. Diet and immune system. Immunopathologia Persa, 1(1): p. e04. 17. Bulló, M., Casas, R., Portillo, M., Basora, J., Estruch, R., García-Arellano, A., et al., 2013. Dietary glycemic index/load and peripheral adipokines and inflammatory markers in elderly subjects at high cardiovascular risk. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, 23(5): p. 443-450. 18. Mager, D.R., Iñiguez, I.R., Gilmour, S., and Yap, J., 2015. The effect of a low fructose and low glycemic index/ load (fragile) dietary intervention on indices of liver function, cardiometabolic risk factors, and body composition in children and adolescents with nonalcoholic fatty liver disease (nafld). Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 39(1): p. 73-84. 19. Milajerdi, A., Saneei, P., Larijani, B., and Esmaillzadeh, A., 2018. The effect of dietary glycemic index and glycemic load on inflammatory biomarkers: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. American Journal of Clinical Nutrition, 107(4): p. 593-606. 34 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU 20. Holscher, H.D., 2017. Dietary fiber and prebiotics and the gastrointestinal microbiota. Gut Microbes, 8(2): p. 172-184. 21. Hansen, N.W. and Sams, A., 2018. The microbiotic highway to health—new perspective on food structure, gut microbiota, and host inflammation. Nutrients, 10(11): p. 1590. 22. Makki, K., Deehan, E.C., Walter, J., and Bäckhed, F., 2018. The impact of dietary fiber on gut microbiota in host health and disease. Cell host & microbe, 23(6): p. 705-715. 23. Koh, A., De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P., and Bäckhed, F., 2016. From dietary fiber to host physiology: Short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell, 165(6): p. 1332-1345. 24. Grohmann, U., Mondanelli, G., Belladonna, M.L., Orabona, C., Pallotta, M.T., Iacono, A., et al., 2017. Amino- acid sensing and degrading pathways in immune regulation. Cytokine & Growth Factor Reviews, 35: p. 37-45. 25. Li, P., Yin, Y.L., Li, D., Kim, S.W., and Wu, G., 2007. Amino acids and immune function. British Journal of Nutrition 98(2): p. 237-252. 26. Saka, M., 2016. Arjinin ve glutaminin ı̇mmün sistem üzerine olan temel etkileri. Turkiye Klinikleri J Nutr Diet- Special Topics 2(2): p. 52-55. 27. Grimble, R.F., 2006. The effects of sulfur amino acid intake on immune function in humans. The Journal of nutrition, 136(6): p. 1660S-1665S. 28. Cruzat, V., Macedo Rogero, M., Noel Keane, K., Curi, R., and Newsholme, P., 2018. Glutamine: Metabolism and immune function, supplementation and clinical translation. Nutrients, 10(11). 29. Schloerb, P.R., 2001. Immune-enhancing diets: Products, components, and their rationales/discussion. JPEN, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 25(2): p. S3. 30. Newsholme, P., Lima, M., Procopio, J., Pithon-Curi, T., Bazotte, R., and Curi, R., 2003. Glutamine and glutamate as vital metabolites. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 36(2): p. 153-163. 31. Nieves Jr, C. and Langkamp-Henken, B., 2002. Arginine and immunity: A unique perspective. Biomedicine & pharmacotherapy, 56(10): p. 471-482. 32. Popovic, P.J., Zeh III, H.J., and Ochoa, J.B., 2007. Arginine and immunity. The Journal of nutrition, 137(6): p. 1681S-1686S. 33. Kang, K., Shu, X.-l., Zhong, J.-x., Yu, T.-t., and Lei, T., 2014. Effect of l-arginine on immune function: A meta- analysis. Asia Pacific journal of clinical nutrition, 23(3): p. 351. 34. Tong, B.C. and Barbul, A., 2004. Cellular and physiological effects of arginine. Mini reviews in medicinal chemistry, 4(8): p. 823-832. 35. Bronte, V., Serafini, P., Mazzoni, A., Segal, D.M., and Zanovello, P., 2003. L-arginine metabolism in myeloid cells controls t-lymphocyte functions. Trends in immunology, 24(6): p. 301-305. 36. Akyol Mutlu, A., 2016. Kükürtlü aminoasitler ve glutatyonun ı̇mmün sistem üzerine olan etkileri. Turkiye Klinikleri J Nutr Diet-Special Topics 2(2): p. 47-51. 37. Venter, C., Meyer, R.W., Nwaru, B.I., Roduit, C., Untersmayr, E., Adel-Patient, K., et al., 2019. Eaaci position paper: Influence of dietary fatty acids on asthma, food allergy, and atopic dermatitis. Allergy, 74(8): p. 1429-1444. 38. Margioris, A.N., 2009. Fatty acids and postprandial inflammation. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care, 12(2): p. 129-137. 39. Leavy, O., 2015. Immune regulation: Brain–fat axis in adaptive immunity. Nature Reviews Immunology, 15(5): p. 267. 40. Kalinski, P., 2012. Regulation of immune responses by prostaglandin e2. The Journal of Immunology, 188(1): p. 21-28. 41. Perreault, M., Roke, K., Badawi, A., Nielsen, D.E., Abdelmagid, S.A., El-Sohemy, A., et al., 2014. Plasma levels of 14: 0, 16: 0, 16: 1n-7, and 20: 3n-6 are positively associated, but 18: 0 and 18: 2n-6 are inversely associated with markers of inflammation in young healthy adults. Lipids, 49(3): p. 255-263. 42. Christ, A., Lauterbach, M., and Latz, E., 2019. Western diet and the immune system: An inflammatory connection. Immunity, 51(5): p. 794-811. 43. Schett, G. and Neurath, M.F., 2018. Resolution of chronic inflammatory disease: Universal and tissue-specific concepts. Nature communications, 9(1): p. 1-8. 44. Radzikowska, U., Rinaldi, A.O., Celebi Sozener, Z., Karaguzel, D., Wojcik, M., Cypryk, K., et al., 2019. The influence of dietary fatty acids on immune responses. Nutrients, 11(12). 45. Cunningham-Rundles, S., McNeeley, D.F., and Moon, A., 2005. Mechanisms of nutrient modulation of the immune response. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 115(6): p. 1119-1128. 46. Childs, C.E., Calder, P.C., and Miles, E.A., 2019. Diet and immune function. Nutrients, 11(8). 47. Türkiye Beslenme Rehberi TÜBER 2015, T.C. Sağlık Bakanlığı Yayın No: 1031, Ankara 2016. - 2 - Diyet Bileşenlerinin Bağışıklık Sistemi Üzerine Etkileri 2.2. Vitaminlerin Bağışıklık Sistemi Üzerine Etkileri Prof. Dr. Aylin AYAZ Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Fakültesi, Beslenme ve Diyetetik Bölümü, Ankara aylinayazbdb@gmail.com 2.2.1. A, E, C ve B Grubu Vitaminlerinin Bağışıklık Sistemi Üzerine Etkileri 39 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU A, E, C ve B Grubu Vitaminlerinin Bağışıklık Sistemi Üzerine Etkileri GİRİŞ Bağışıklık sistemi vücudu enfeksiyonlara, yaralanmalara ve hastalıklara karşı korumada önemli role sahiptir. Vücudun farklı bölgelerinde bulunan organlar, dokular ve hücreler bağışıklık sistemini oluş- turmaktadır. Bademcikler, lenf nodları, timus, dalak, Peyer plakları, lenf damarları ve kemik iliği immün sistemi oluşturan yapılardandır. Beyaz kan hücreleri (BKH/lökositler), immün sistem hücre- leri olup, kemik iliğinde yapılmaktadır. Beyaz kan hücreleri, kan dolaşımıyla yakın temasta olan lenf damarları içinde dolaşıma katılmaktadır. Plazmada BKH farklı türlerde bulunmaktadır: nötrofiller, eozinofiller, bazofiller, monositler (makrofajlar) ve plazma hücreleridir [1]. Vücudun bağışıklık sisteminin temel fonksiyonu, konağı patolojik mikroorganizmalardan kaynakla- nan enfeksiyonlara karşı korumak, hasarlı dokuları temizlemek ve vücutta büyüyen malign hücrelerin sürekli gözetimini sağlamaktır. Genel popülasyondaki bireyler arası immün fonksiyondaki değişiklik- ler, yaş, cinsiyet, egzersiz düzeyi, sigara kullanımı, alkol tüketimi, stres, menstrüel döngü, obezite ve beslenme gibi faktörlerden etkilenmektedir [2, 3]. Akut solunum yolları enfeksiyonları, dünya çapında en temel morbidite ve mortalite nedenlerinden biridir. Bu enfeksiyonlar, mevsimsel influenza epidemikleri ve SARS-CoV-2 enfeksiyonu kaynaklı yeni koronavirüs hastalığı salgını COVID-19’dur [4, 5]. Toplumsal hijyen uygulamaları ve eğer varsa aşılama, enfeksiyon hastalıklarına karşı koruma sağlayan etkili mekanizmalardır. Morbidite ve mor- talite sayılarının yüksek olması, solunum ve diğer enfeksiyonların etkilerini azaltmak için bağışıklık sistemini desteklemede ek stratejiler gerekliliğini göstermektedir [6]. Bağışıklık ve enfeksiyon ile ilgili toplum sağlığı tartışmalarında çoğunlukla bağışıklık sisteminin op- timal fonksiyonunu destekleyen beslenme stratejileri gözden kaçmaktadır. Makro besin ögelerinin ba- ğışıklık sisteminin işlevinde görev aldığı uzun zaman önce anlaşılmıştır. Örneğin protein yetersizliği olduğu durumlarda bağışıklık sisteminin zayıfladığı ve BKH sayısı ile immün sistem proteinlerinin düzeyinde azalmaya neden olduğu bilinmektedir. Son zamanlarda ise, beslenme ve bağışıklık sistemini araştıran bilim, mikro besin ögelerinin uygulamalı bilimine doğru yön değiştirmiştir. Vitaminler, mine- raller ve ilgili kofaktörlerin sinerjistik ilişkisinin mekanizmasını anlamak önem kazanmıştır. Günümüz- de beslenme ve bağışıklık arasında önemli korelasyonlar bulunmuştur. Özellikle mikro besin ögelerinin immün yanıtın düzenlenmesinde önemli rolü olduğu bildirilmiştir. Mikro besin ögelerinin hastalıklara karşı direnci artırdığı ve inflamatuar yanıtı olumlu yönde etkileyebileceği kanıtlanmıştır [3]. Makro besin ögelerinin ve/veya mikro besin ögelerinin yetersiz alımı doğuştan gelen immün konak korumasını baskılayabilmektedir. Beslenme, tüm enfeksiyonları aynı şekilde etkilememektedir. Viral ve bakteriyel diyare, tüberküloz, pnömoni ve sıtma gibi enfeksiyonlarda bireyin beslenme durumu önemlidir. Ancak tetanoz ve viral ensefalit gibi enfeksiyon hastalıklarında beslenme durumunun etki- sinin az olduğu bildirilmiştir [3]. Hayvan çalışmaları ve tek bir besin ögesi yetersizliği olan insanlara yönelik yapılan çalışmalarda, belirli bir vitamin, mineral ve iz elementin rolünün vücut direncinin devamlılığı için gerekli olduğu kanıtlanmıştır. Bu vitaminler A, D, E gibi yağda çözünen vitaminler ile C vitamini, folik asit, B 6, B12 ve riboflavin gibi suda çözünen vitaminlerdir. Yetersiz besin ögesinin diyete eklenmesiyle immün fonksiyon düzelmekte ve enfeksiyonlara karşı direnç artmaktadır. Burada önemli olan bu mikro besin ögelerinin diyetle yeterli düzeylerde alınmasıdır. Bu durum immün sistem hücrelerinde antioksidan/ oksidan dengenin devamlılığını sağlamakta ve oksidatif strese karşı hücreleri korumaktadır. Ancak bu mikro besin ögelerinden bazılarının önerilen düzeylerden çok yüksek miktarlarda alınması ise fonksi- yonel yararları bozabilmektedir [3, 7]. 40 BAIIKLIK, BESLENME ve YAAM TARZI RAPORU Günümüzde bazı vitaminlerin antioksidan etkiler gösterdiği bilinmektedir. Bu besin ögelerindeki ek- siklik/yetersizlikler, immün fonksiyonu farklı yollarda baskılamakta, enfeksiyon ve kanserlere kar- şı duyarlılığı artırmaktadır. Hastalığın varlığı, bu mikro besin ögelerinin düzeylerini önemli oranda azaltmaktadır. Bu mikro besin ögelerinden A, D, E, C, B6 ve folik asit vitaminleri immün yanıtı etki- lemektedir [3]. A Vitamini ve Bağışıklık Sistemi A vitamini, vücutta hücresel bağışıklık, büyüme, üreme, kemik metabolizması, epitel yüzeylerin devamlılığı ve görmede önemli fonksiyonu olan mikrobesin ögelerinden biridir [8, 9]. Diyetle alınan retinoidler hayvansal kaynaklı besinlerde, karotenoidler ise bitkisel kaynaklı besinlerde bulunmak- tadır [10]. Günümüzde A vitaminin aktif bir metaboliti olan retinoik asitin (RA), normal bağışıklık sisteminin gelişimi ve düzenlenmesinde önemli rolü olduğu bildirilmiştir [9, 11]. Reti